刘忠伟
[摘要] 晚期帕金森病是指帕金森病的后期阶段，或Hoehn和Yahr评分量表的第4和第5阶段，现在尚无切当的界说规范，但临床工作者一般将对药物医治反响欠安，药物效果保持时刻缩短，或需求加大单药剂量和需求联合2，3，4种不同药物才干抵达效果的帕金森病患者界说为晚期帕金森病。另一些学者以为把呈现运动并发症作为晚期帕金森病的界说规范更为精确。本文晚期帕金森病的界说规范为：虽然有活跃的药物和行为学办理办法，仍然发作运动并发症。对晚期帕金森病运动和非运动并发症的医治办理日趋杂乱，恰当的支撑性护理变得越来越重要，本文将对晚期帕金森病运动和非运动并发症的医治办理进行循证点评。
[关键词] 晚期帕金森病；运动妨碍；运动并发症
[中图分类号] R742.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）24-31-04
[Abstract] Advanced Parkinson's disease is a late stage of Parkinson's disease， or the fourth and fifth stages of Hoehn and Yahr rating scale，there is no exact definition of standards，but clinicians generally poor response to drug therapy， shorter duration of drug efficacy， or the need to increase single-dose and require joint 2，3，4 different drugs in order to achieve a therapeutic effect of Parkinson's disease is defined as advanced Parkinson's disease.Other scholars believe that the emergence of the movement as a late complication of Parkinson's disease more accurately defined criteria.In this paper，the definition of advanced Parkinson's disease criteria：Despite aggressive medical and behavioral management measures motor complications still occur.Movement of advanced Parkinson's disease and non-motor complications of therapy management increasingly complex and appropriate supportive care is becoming increasingly important，this article will evidence-based evaluate the treatment management in sport advanced Parkinson's disease and non-motor complications.
[Key words] Advanced Parkinson's disease；Dyskinesia；Motor complications.
晚期帕金森病（PD）其特征为运动并发症，或许呈现左旋多巴医治无效的运动及非运动症状。现在已呈现一些新近的能改进帕金森病运动症状的药物和手术医治手法，现总述如下。
1 运动并发症的非侵入性医治
1.1 多巴胺能药物优化
最近有研讨标明，优化多巴胺能药物医治在晚期帕金森病的非侵入性医治中获益。相关要素包含药物吸收、用药距离、剂量等方面。膳食蛋白质含有的中性芳香族氨基酸或许与左旋多巴竞赛而减慢肠道吸收，然后约束了其效果，服用多潘立酮可改进左旋多巴的吸收。此外，经过改动蛋白质摄入量，晚上分配低蛋白饮食计划来改进对左旋多巴反响也是有用的战略[1]。添加左旋多巴用药频次，低剂量给药更频频（最多一天6～7次，约3h的距离），也是一种常用的、有用的战略[2]。
1.2 左旋多巴+雷沙吉兰
已有研讨证明，MAO按捺剂（司来吉兰、雷沙吉兰）可延伸左旋多巴效果的继续时刻。对前期承受左旋多巴医治的有动摇症状的帕金森病患者，在此医治基础上加用雷沙吉兰可显着添加患者“开”时刻，削减“关”时刻[3-4]。在细胞培养和动物实验中两种按捺剂都已被证明是神经维护剂，因而，MAO-B按捺剂也有望成为人类的神经维护剂并或许推迟疾病发展。司来吉兰是由美国食物和药物办理局同意的第一个MAO-B按捺剂。还有研讨标明，与安慰剂比较，司来吉兰可显着改进帕金森患者的一致帕金森病评定量表（UPDRS）得分，可将UPDRS总分进步3分，UPDRSⅢ运动成果进步1.7分[5]。
1.3 左旋多巴+恩他卡朋
恩他卡朋归于儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）按捺剂，是一种可逆的、特异性的、首要效果于外周的COMT按捺剂。已在临床实验证明，恩他卡朋可经过按捺COMT酶削减左旋多巴代谢为3-氧位-甲基多巴（3-OMD），使左旋多巴的生物利费用添加，并添加脑内可利用的左旋多巴总量。对中到重度帕金森病患者，在左旋多巴医治基础上加用恩他卡朋能削减左旋多巴运用的剂量和频次；添加“开”的时刻，削减“关” 时刻和改进动摇性帕金森病患者运动成果，UPDRS Ⅲ运动成果可进步2.1分[6]。
1.4 普拉克索缓释剂
普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，经过振奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动妨碍。“晚期帕金森病缓释普拉克索：一项随机对照实验”研讨标明：与安慰剂比较，缓释普拉克索显着改进UPDRS评分和封闭时刻，作为左旋多巴的辅佐手法，普拉克索缓释剂型，每日服用一次，对晚期PD是有用的[7]。
1.5 罗匹尼罗缓释剂
罗匹尼罗为多巴胺受体激动剂，可用于医治中度到重度的多动腿综合症（restless legs syndrome，RLS）。由于医治帕金森氏症用处受到了专利维护，盐酸罗匹尼罗仿制药仅能获准医治多动腿综合症。现在，以色列泰华美国公司和美兰制药公司（Mylan Pharmaceuticals Inc）获得了盐酸罗匹尼罗仿制药上市答应。“晚期帕金森病罗匹尼罗缓释剂和即释剂的比较”研讨标明：患者承受每日1次的缓释剂（2～24mg/d）或每日3次即释剂（0.75～24mg/d）医治24周，罗匹尼罗缓释剂能显着削减“关”期时刻[8]。
1.6 罗替戈汀
罗替戈汀是一种非麦角类的多巴胺能受体激动剂，挑选性激动多巴胺D3/D2/D1受体。世界上首个医治帕金森病的罗替戈汀透皮贴剂由德国施瓦茨公司于2006年上市，产品名为Neupro®。我国未见罗替戈汀透皮贴剂产品同意上市的报导。“晚期帕金森病患者普拉克索和罗替戈汀透皮效果：一项双盲，双模仿，随机对照实验”中204例患者被随机分配承受罗替戈汀，201例患者承受普拉克索，101例患者承受安慰剂，结果标明：对有动摇症状的帕金森病患者继续的给予罗替戈汀透皮贴片可获得与口服普拉克索近似的效果，差异有统计学含义（P<0.05）[9]。
1.7 伊曲茶碱
伊曲茶碱是一种挑选性腺苷A2A受体拮抗剂，在“腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱削减帕金森氏病每日关期时刻”研讨实验中，共有373名受试者被随机分配承受安慰剂（n=126），伊曲茶碱20mg/d（n=123），或伊曲茶碱40mg/d（n=124），结果标明对有运动并发症的PD患者，伊曲茶碱能削减每日“关”期时刻[10]。
2 运动并发症的侵入性医治
继续多巴胺能影响（CDS）是医治晚期PD运动动摇和异动症的最新概念。现在，CDS的战略首要经过三种方法来完成：继续运用左旋多巴以改动左旋多巴的剂型和给药途径，如运用控释剂和继续静脉灌注； 继续肠道给药：经皮胃造口术植入十二指肠或空肠管，外接一个微泵，继续输入复方左旋多巴的混悬液（卡比多巴 /左旋多巴）；继续DA受体影响：如静脉继续泵入或皮下打针阿扑吗啡。如下侵入性医治计划或许会使患者获益：（1）阿扑吗啡继续皮下打针；（2）左旋多巴-卡比多巴十二指肠继续泵入（Duodopa）；（3）深部脑影响术（DBS）。
2.1 阿扑吗啡
阿扑吗啡（apomorphine）是一种水溶性D1/D2多巴胺能激动剂，可有用改进UPDRS，敏捷操控最严峻的症状动摇，而不会加剧异动症。近期有研讨标明：皮下打针阿朴吗啡对改进运动动摇和运动妨碍时刻能别离抵达50%～85%和43%～64%[11]。
2.2 Duodopa（凝胶型左旋多巴-卡比多巴）
Duodopa是一种具有高溶解性药物，能够敏捷抵达小肠[12]。该制剂的临床长处是它防止了不稳定的吸收[13]。该药被同意在某些欧洲国家，现在在美国的Ⅱ期研讨。选用经皮内镜下胃造瘘术，Duodopa可由一个便携式打针泵衔接造瘘软管直接泵入到接近空肠的方位。最近的一项多中心研讨标明，Duodopa经空肠继续输注可有用削减晚期PD患者的关期时刻[14-15]，并对晚期PD患者非运动并发症有利，包含心血管、胃肠道、泌尿症状、睡觉和疲惫、回忆和苦楚[16]。
2.3 深部脑影响术
深部脑影响术（DBS）是一种功能性神经外科医治技能。现在对姿态和步态的神经解剖学知之甚少，但一些重要的依据标明，在脑干的脑桥核及邻近地区对其起首要效果。最近的一项双盲研讨报导，对有步态和姿态反常的帕金森病患者，丘脑底核神经影响（DBS）效果显着[17]。
3 非运动并发症的医治
3.1 发呆
卡巴拉汀是一种胆碱酯酶按捺剂，一项双盲随机研讨对临床确诊帕金森病的轻中度发呆患者（至少2年）随机分配承受安慰剂或卡巴拉汀（3～12mg/d）接连医治24周，结果标明与安慰剂组比较，可显着改进发呆症状，但一起厌恶、震颤的发作率增高[18]。
3.2 错觉和精力病
视错觉是晚期的PD患者最常见的精力病症状，氯氮平缓喹硫平是仅有的两个新的抗精力病药物。有丰厚的依据证明氯氮平医治PD的临床效果，但其频频的血液测验约束了它的运用（开始6个月内需求每周1次的血液测验）。与氯氮平比较，喹硫平不需求血细胞计数监测，是按捺错觉和精力病大多数患者一个更实践的挑选[19]。近期研讨标明匹莫范色林可有用改进帕金森患者的精力反常[20]。
3.3 郁闷和焦虑
郁闷症影响的40%～60%PD患者，三环类（TCA）、挑选性5-羟色胺再吸取按捺剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再吸取按捺剂（SNRIs）都是有用的，可是显着限制在晚期患者。据报导，“S-腺苷甲硫氨酸”作为甲基供体的天然分子参加许多代谢活动，是一个有用的抗郁闷药物[21]。
3.4 直立性低血压
直立性低血压被界说为在站立3 min内收缩压下降低于20mm Hg，舒张压下降 10mm Hg。防止用力排尿或排就是必不可少的办理。液体的摄入，特别是在早上，水应保持在2 L左右 ，每日至少8 g氯化钠以保证充沛水化。血栓弹力袜和腹部粘结剂是有利的。愈加严峻时，扩容和运用血管活性药物，如盐酸米多君也是必要的[22]。
3.5 睡觉妨碍
睡觉妨碍发作在简直一切晚期的PD患者，莫达非尼可有用改进患者白日嗜睡。近期一项研讨标明，多虑平（10mg/d）能显着改进帕金森病患者失眠症状[23]。
3.6 痛苦
痛苦和感觉反常或许是多巴胺能药物缺乏所造成的，但有必要扫除内科和骨科疾病。在某些情况下，布洛芬，加巴喷丁和普瑞巴林，乃至吗啡衍生物镇痛医治或许对缓解神经性痛苦有用[24]。
4 支撑医治
非中晚期PD患者支撑医治应包含物理和恢复医治，工作医治，言语医治，社会工作，护理。个人恢复医治应每周进行两到三次，每次时长30～40min，这些效劳能够大大延伸晚期患者的利益和削减并发症如痛苦，褥疮[25]。
5 展望
晚期帕金森病患者呈现运动和非运动并发症，极大地影响他们的日子质量。这些并发症包含运动动摇，运动妨碍，药物耐受差，中风，发呆，错觉，睡觉妨碍，郁闷症，精力病。新近的侵入性和非侵入性医治计划可改进晚期帕金森病患者运动和非运动并发症。支撑医治，包含物理和恢复干涉，言语医治，工作医治，护理，在疾病的晚期阶段相同至关重要。
[参考文献]
[1] Cereda E，Barichella M，Pezzoli G.Controlled-protein dietary regimens for Parkinson's disease[J].Nutritional Neuroscience，2010，13（1）：29-32.
[2] Antonini A，Chaudhuri KR，Martinez-Martin P，et al.Oral and infusion levodopa-based strategies for managing motor complications in patients with Parkinson's disease[J].CNS drugs，2010，24（2）：119-129.
[3] Parkinson Study G.A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations：the PRESTO study[J].Archives of Neurology，2005，62（2）：241-248.
[4] Rascol O，Brooks DJ，Melamed E，et al.Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations： a randomised，double-blind， parallel-group trial[J].Lancet，2005，365（9463）：947-954.
[5] Palhagen S，Heinonen E，Hagglund J，et al.Selegiline slows the progression of the symptoms of Parkinson's disease.Neurology，2006，66（8）：1200-1206.
[6] Brooks DJ，Leinonen M，Kuoppamaki M，et al.Five-year efficacy and safety of levodopa/DDCI and entacapone in patients with Parkinson's disease[J].Journal of Neural Transmission，2008，115（6）：843-849.
[7] Schapira AH，Barone P，Hauser RA，et al.Extended-release pramipexole in advanced Parkinson's disease：a randomized controlled trial[J].Neurology，2011，77（8）：767-874.
[8] Stocchi F，Giorgi L，Hunter B，et al.Prepared：comparison of prolonged and immediate release ropinirole in advanced Parkinson's disease[J].Movement Disorders： Official Journal of the Movement Disorder Society，2011，26（7）：1259-1265.
[9] Poewe WH，Rascol O，Quinn N，et al.Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson's disease：a double-blind， double-dummy，randomised controlled trial[J].Lancet Neurology，2007，6（6）：513-520.
[10] Mizuno Y，Kondo T.Japanese Istradefylline Study G.Adenosine A2A receptor antagonist istradefylline reduces daily off time in Parkinson's disease[J].Movement Disorders：Official Journal of the Movement Disorder Society，2013，28（8）：1138-1141.
[11] Antonini A，Isaias IU，Rodolfi G，et al.A 5-year prospective assessment of advanced Parkinson's disease patients treated with subcutaneous apomorphine infusion or deep brain stimulation[J].Neurol，2011，258（4）：579-585.
[12] Stocchi F，Fabbri L，Vecsei L，et al.Clinical efficacy of a single afternoon dose of effervescent levodopa-carbidopa preparation（CHF 1512）in fluctuating Parkinson disease[J].Clinical Neuropharmacology，2007，30（1）：18-24.
[13] Hardoff R，Sula M，Tamir A，et al.Gastric emptying time and gastric motility in patients with Parkinson's disease[J].Movement Disorders，2001，16（6）：1041-1047.
[14] Antonini A，Isaias IU，Canesi M，et al.Duodenal levodopa infusion for advanced Parkinson's disease：12-month treatment outcome[J].Movement Disorders，2007，22（8）：1145-1149.
[15] Devos D，Agid Y.Patient profile，indications，efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's disease[J].Movement Disorders，2009，24（7）：993-1000.
[16] Olanow CW，Kieburtz K，Odin P，et al.Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease：a randomised， controlled，double-blind，double-dummy study[J].Lancet Neurology，2014，13（2）：141-149.
[17] Moro E，Hamani C，Poon YY，et al.Unilateral pedunculopontine stimulation improves falls in Parkinson's disease[J].Brain，2010，133（Pt 1）：215-224.
[18] Emre M，Aarsland D，Albanese A，et al.Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease[J].The New England Journal of Medicine，2004，351（24）：2509-2518.
[19] The Parkinson Study Group.“Low dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease”[J].The New England Journal of Medicine，1999，340（10）：757-763.
[20] Cummings J，Isaacson S，Mills R，et al.Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis：a randomised，placebo-controlled phase 3 trial[J].Lancet，2014，383（9916）：533-540.
[21] Rocco AD，Rogers JD，Brown R，et al.S-adenosyl-methionine improves depression in patients with Parkinson's disease in an open-label clinical trial[J].Movement Disorders，2000，15（6）：1225-1229.
[22] Mostile G，Jankovic J.Treatment of dysautonomia associated with Parkinson's disease[J].Parkinsonism & related disorders，2009，15 （Suppl 3）：S224-232.
[23] Rios Romenets S，Creti L，Fichten C，et al.Doxepin and cognitive behavioural therapy for insomnia in patients with Parkinson's disease-a randomized study[J].Parkinsonism & Related Disorders，2013，19（7）：670-675.
[24] Ha AD，Jankovic J.Pain in Parkinson's disease[J].Movement Disorders，2012，27（4）：485-491.
[25] Calne SM，Kumar A.Nursing care of patients with late-stage Parkinson's disease[J].The Journal of Neuroscience Nursing，2003，35（5）：242-251.
（收稿日期：2015-10-20）
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