管建云+++李军扩
[摘要] 意图 评论人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白在膀胱尿路上皮细胞癌安排中的表达及其临床含义。 办法 使用免疫安排化学法检测HER2蛋白在62例膀胱尿路上皮细胞癌和23例正常膀胱黏膜安排标本中的表达状况，剖析其与膀胱癌的发作展开、病理分级及临床分期的联系。 成果 HER2蛋白在膀胱尿路上皮细胞癌安排中的阳性表达率为43.5%，显着高于正常膀胱黏膜安排的0，差异有统计学含义（P<0.05）；HER2蛋白表达水平与膀胱尿路上皮细胞癌的病理分级、临床分期及复发相关（P<0.05）。 定论 HER2蛋白的过表达与人膀胱尿路上皮细胞癌的发作、展开相关。检测HER2的表达状况可能对猜测膀胱尿路上皮细胞癌的预后及挑选医治办法具有重要价值。
[关键词] 膀胱肿瘤；尿路上皮细胞癌；人类表皮生长因子受体2蛋白；免疫安排化学
[中图分类号] R737.14 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）08（c）-0013-04
膀胱癌是常见的恶性肿瘤，其间90%以上为尿路上皮细胞癌[1]，病死率较高。肿瘤的药物靶向医治具有挑选性好、毒副效果小、临床效果显着等特色，近年来已成为肿瘤临床医治范畴的研讨热门之一。人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）蛋白在多种恶性肿瘤，如乳腺、卵巢、膀胱、胃、结肠、小肠和肺癌高表达。抗HER2医治已成功使用于乳腺癌、胃癌的临床医治，将来也有可能成为膀胱癌医治的靶点。本研讨选用免疫安排化学办法检测HER2蛋白在膀胱尿路上皮细胞癌中的表达并剖析其与膀胱尿路上皮细胞癌的临床病理联系，评论其临床使用价值。
1 材料与办法
1.1 一般材料
本组搜集2010年6月～2013年3月安阳市肿瘤医院敞开手术切除，均经病理证实为膀胱尿路上皮细胞癌患者的安排标本62例，男47例，女15例；年纪34～78岁，均匀（57.8±6.1）岁；按WHO病理分级规范，Ⅰ级22例，Ⅱ级24例，Ⅲ级16例；按UICC-TNM临床分期规范：Ta～Tl期37例，T2～T4期25例；初发35例，复发27例。23例对照组正常膀胱安排取自同期其他膀胱手术患者，男17例，女6例；年纪26～72岁，均匀（55.3±7.5）岁。两组患者的年纪、性别等差异无统计学含义（P>0.05），具有可比性。
1.2 试剂与办法
鼠抗人HER2/neu单克隆抗体购自福州迈新生物技术有限公司；SP免疫安排化学试剂盒及DAB显色试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。一切标本经惯例10%甲醛固定，脱水，包埋，4 μm薄切片，脱蜡，别离作HE及免疫安排化学染色。免疫安排化学SP法，按试剂盒说明书操作。用PBS替代一抗作阴性对照，己知阳性片作为阳性对照。
1.3 成果断定
HER2蛋白阳性表达首要定坐落肿瘤细胞膜，光镜下观察到细胞膜呈现棕黄色颗粒，显色过强时呈棕褐色，计为阳性表达细胞。选用修订后的HercepTest评分规范[2]作成果断定：细胞膜无上色或<10%的细胞膜上色计为0，>10%的细胞膜见细微上色计为+，>10%的细胞膜弱上色计为++，>10%的细胞膜中到强的彻底上色计为+++；0和+为阴性，++和+++为阳性。
1.4 统计学办法
选用SPSS 13.0软件进行统计学剖析，计数材料选用χ2查验，小样本材料选用Fisher切当概率法，查验水准α=0.05。
2 成果
2.1 膀胱尿路上皮癌和正常膀胱黏膜安排中HER2蛋白的表达
HER2蛋白阳性表达为细胞膜棕黄色颗粒状上色（图1）。HER2蛋白在62例膀胱癌安排中有27例呈阳性表达，表达率为43.5%，在23例正常膀胱安排中未见表达，表达率为0。HER2蛋白在膀胱癌安排中的阳性表达率显着高于正常膀胱黏膜安排，差异有统计学含义（P<0.05）。
2.2 HER2蛋白表达与膀胱尿路上皮癌临床病理特征的联系
HER2蛋白在膀胱尿路上皮癌Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级中的阳性表达率别离为22.7%、41.7%、75.0%，跟着膀胱癌病理分级的增高而增高，其组间比较，差异有统计学含义（P<0.05）。HER2蛋白在T2～T4组中的阳性表达率为64.0%，显着高于Ta～T1组的29.7%，差异有统计学含义（P<0.05）。HER2蛋白在初发、复发的膀胱癌安排中，阳性表达率别离为25.7%、66.7%，复发组显着高于初发组，差异有统计学含义（P<0.05）。
3 评论
HER2基因（也即c-erbB-2基因）为原癌基因，是HER宗族的第2个成员，它定位人染色体17q21，编码p185跨膜糖蛋白。HER2蛋白为生长因子受体蛋白，由胞外配体结合区（extracellular domain，ECD）、单链跨膜区及胞内酪氨酸激酶区组成，具有内源性酪氨酸激酶活性。现在没有发现其特异性配体，一般以为HER2蛋白的ECD与配体结合后，引发本身变构，导致其与同种蛋白或EGFR宗族的其他成员构成同、异二聚体，使其胞内区发作本身磷酸化，然后具有酪氨酸激酶活性。其效果于特定的信号蛋白，激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K/Akt）和丝裂原活化蛋白激酶通路（RAS/MAPK）等信号通路，引发级联式扩大反响，信号转导经细胞膜和细胞间质至细胞核，使核内前期反响基因如原癌基因c-fos、c-jun等激活，在转录水平添加，促进细胞增殖、分解、抗凋亡，然后导致癌变。MAPK信号通路关于促进细胞有丝分裂、阻挠细胞凋亡起到关键效果[3]，PI3K/Akt信号通路与多种肿瘤的细胞增殖、凋亡按捺、肿瘤侵袭、搬运及血管生成亲近相关[4]。别的，RAS也可以直接激活PI3K[5]。HER2还可经过上调低氧诱导因子（HIF）而诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达，促肿瘤血管生成。
HER2蛋白一般只在坯胎时期表达，成年后极少数安排内有低水平表达。在多种人类肿瘤包含乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、神经胶质瘤和唾液腺癌等可见过度表达，并与之预后联系亲近[6-7]；有研讨标明除乳腺癌、大肠癌外，膀胱癌是第三个有HER2较高表达的恶性肿瘤[8]。国内外学者[9-10]对HER2基因及HER2蛋白与膀胱癌的联系进行了研讨，证真实部分膀胱癌安排中HER2蛋白呈现出阳性过表达，此类肿瘤分期和分级多较高，简单发作滋润、搬运，预后欠安。有报导显现[11-12]，HER2阳性表达与滋润性膀胱癌相关，并能作为指示肿瘤复发及病死率的独立预后要素。本研讨显现HER2蛋白在部分膀胱癌安排中高表达，正常膀胱黏膜安排无表达，其差异有统计学含义（P<0.05），提示HER2参加了膀胱癌的发作，HER2蛋白过表达与膀胱癌的病理分级、临床分期和复发均有亲近相关，差异有统计学含义（P<0.05），提示HER2蛋白表达阳性的膀胱癌恶性程度较高，且更简单复发。经过检测HER2的表达可以筛选出高复发危险的膀胱肿瘤患者并于术后亲近监测[13]。这些肿瘤患者在彻底治愈性全膀胱切除术后HER2单克隆抗体的辅助性医治可能获益。
临床上，膀胱移行细胞癌是一种常见的和致命性的癌症，易复发、复发后恶性程度增高，约25%的膀胱癌患者已是或将展开成为滋润性病变[1]，现在对这些患者的医治是彻底治愈膀胱切除术或彻底治愈术后放、化疗相结合。尽管采纳这些办法，仍有约50%的患者医治后复发并终究在5年内死于该疾病。近20年来，晚期膀胱癌的生存率无显着进步，很大一方面是局限于无有用的新药物可用。近年来尽管其他实体肿瘤的分子靶向医治已获得显着效果，但靶向医治在膀胱癌的使用已显着落后。挑选可能的分子靶点，使用靶向药物施行个体化医治将会使更多患者获益。HER2在许多类型的癌症，包含膀胱尿路上皮癌中可能发挥重要的效果。现在曲妥珠单抗无论是单用仍是联合化疗都己在HER2表达阳性的乳腺癌临床医治中获得了显着效果，以HER2为靶点的药物也已用于消化系统恶性肿瘤的临床医治[14-15]。膀胱癌的抗HER2医治已在动物实验及临床实验展开[16-17]，并显现出抗肿瘤效果，可是要使用于临床医治，还需要更深化的研讨及整个泌尿外科参加和支撑。
综上所述，HER2在部分膀胱尿路上皮癌中高表达，并与之发作、展开以及预后联系亲近，检测HER2的表达状况可能对猜测膀胱尿路上皮癌的预后及挑选医治办法具有重要价值。信任跟着研讨的不断深化，关于HER2过表达的膀胱尿路上皮癌患者，挑选使用有用按捺HER2信号激活通路的药物，有望进步效果、改进预后。
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（收稿日期：2014-06-27 本文修改：郭静娟）
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（收稿日期：2014-06-27 本文修改：郭静娟）
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（收稿日期：2014-06-27 本文修改：郭静娟）
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