胡源++++++宋兵
[摘要] 体外循环为心血管手术奠定了根底，但是也随同发作了许多问题，特别是对血液中有构成分的危害与耗费。血液维护是随同体外循环发作的一种临床医治战略。血液维护是指经过改进生物兼容性、削减血液中某些成分激活、削减血液丢掉、削减血液机械性损坏、运用血液维护药物和人工血液等各种办法，下降同种异体输血需求及其危险，维护血液资源。归纳利用各种血液维护措施，尽可能削减血细胞危害，削减异体输血成为现在体外循环心脏手术的方针。本研讨要点论述抗纤溶药物对血液维护的效果机制及重要性，对抗纤溶药物的运用前史及各自优缺点进行总述。
[关键词] 血液维护；心血管直视手术；体外循环；抗纤溶体系激活药物
[中图分类号] R654.2[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）06（b）-0191-04
The blood conservation mechanism and usage progress of anti fibrinolytic activation agents in extracorporeal circulation
HU Yuan SONG Bing
Department of Cardiac Surgery,the First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China
[Abstract] Extracorporeal circulation laid the foundation of cardiovascular surgery,while many issues come with it.Especially,the damage and consume of blood composition.Blood conservation is by improving the biological compatibility, reduce the activation of certain components in blood, reduce blood loss, reduce the blood mechanical damage, application of blood protection drugs and artificial blood and other methods to reduce allogeneic blood transfusion requirements with its risks, protect blood resources.The goal of cardiovascular surgery is apply blood conservation measures to reduce damage of blood cell and the need of homologous transfusion.The study states the drugs blood conservation mechanism of antifibrinolytics,significance, history and respective advantages and disadvantages,usage history and their advantages and disadvantages of antifibrinolytics are reviewed.
[Key words] Blood conservation;Cardiovascular surgery;Extracorporeal circulation;Anti fibrinolytic activation agents
心脏手术的特别性决议了心脏手术患者成为血制品耗费大户[1]。血液维护作为心脏手术成功的根底之一，对血液维护的要求也不断进步，围术期及术中的血液维护直接关系到患者的预后，尽可能做好血液维护然后下降血液问题导致患者不良预后成为现在心血管手术的方针。现在尽管在围术期血液维护取得了很大的效果，但在心脏手术患者中异体输血的份额依旧很高[2]。由于术中体外循环对血液的影响，术后出血仍是体外循环心脏手术的一个严峻并发症。50%~60%的心脏手术患者需求输血[3-4]。体外循环心脏手术的出血原因许多，包含术中体外循环对血小板、凝血因子的机械危害及耗费，纤溶体系的激活，手术部位的特别性，术中失血量大，使心血管外科手术对异体输血非常依靠，因而血液维护成为体外循环心脏手术的热门。
1 血液维护的概念及含义
血液维护是指有方案地保存患者的血液、削减血液中某些成分激活、削减凝血因子耗费、削减血液丢掉、削减血液机械性损坏、运用血液维护药物和人工血液等各种办法，下降同种异体输血需求及其危险，维护血液资源。近年来探究并运用于临床的血液维护措施多种多样。血液维护可以有用削减自体血液的危害与耗费、削减异体血液的弥补，然后一方面防止因很多输血引发的肾衰竭、脓毒症、心律失常、免疫按捺、术后感染和癌症搬运等并发症的发作，防止患者机械通气和住院时刻的延伸，显着改进患者的预后；另一方面节省了血液这一名贵的自然资源，而且减轻了患者的经济负担。
2 心血管外科对血液维护的知道
术前辨认需求输血的“高危”患者：年纪>70岁，术前贫血，体重<50 kg，急诊手术，术前未停用抗凝药物，先天或后天凝血反常，二次手术，杂乱手术，兼并心力衰竭、肝肾功用不全等。术中可能致输血的危险要素：过长的体外循环时刻、二次起色、手术类型等
3 抗纤溶药物血液维护的概念
纤溶是指纤维蛋白或纤维蛋白原被纤溶酶水解的进程[5]。纤溶体系包含纤溶酶原改变成为纤溶酶以及纤溶酶降解纤维蛋白进程中相关的的效果物、底物、激活物及按捺物。体外循环手术出血添加的一个重要原因是纤溶活性的增强及纤溶按捺物的耗费，一起由于纤维蛋白降解产品——纤维蛋白原及D-二聚体又有较强的抗凝效果。抗纤溶体系药物即经过按捺纤溶体系激活进程中的各个环节，按捺纤溶酶的构成、削减纤溶按捺物的耗费、阻止纤维蛋白的溶解、按捺纤溶体系的激活，然后到达止血的效果。
4 抗纤溶药物的临床运用
4.1 抑肽酶（aprotinin，AP）
AP是经过按必定化学份额构成的可逆的酶-按捺剂复合物然后按捺人体的胰蛋白酶、纤溶酶、血浆及安排中血管舒缓素，其经过酶上的丝氨酸活性部分，构成抑肽酶-蛋白酶复合物而到达按捺效果。其效果机制包含以下几个方面。①维护血小板：显着按捺TXB2及TXB2/6-keto-PGF1增高；维护膜糖蛋白GP1b及GP2b/3a，然后维护血小板黏附与集合；削减血小板数量的下降。②按捺CPB期间血小板胞浆游离钙剂膜磷脂酶A2、环氧化酶的活性升高。③按捺凝血酶并防止纤溶酶激活。④削减AT-Ⅲ的耗费，与肝素有协同效果。
在1936年AP初次被发现并成功从牛肺中别离提取出来[6]，而且1960年在德国初次运用于胰腺炎患者中[7]，尔后直到1987年Royston等[8]报导AP逐步运用于心脏手术。尽管AP在抗纤溶止血方面发挥着巨大的效果，但其对凝血及肾脏的副效果逐步显现出来[9]。Mangano等[10-11]报导AP可能添加心血管不良事情（心肌梗死、心力衰竭），脑血管事情（脑卒中、昏倒），肾功用不全乃至肾衰竭等的发作。尔后，Bayer经过试验再次证明了AP的不良反响，这敏捷引发了AP的安全正告。2007年加拿大卫生部要求下架AP制剂，2008年5月AP在全球下架。尔后抗纤溶药物进入后抑肽酶年代，氨甲环酸（tranexamic acid，TA）、氨基己酸（EACA）和氨甲苯酸等抗纤溶药物从头登上前史舞台，但AP退市后心脏手术的死亡率和肾功用危害的发作率并没有改进，而异体血制品的运用却显着添加。近年来有大规模荟萃剖析显现关于低中危患者，AP可以增高患者术后的死亡率，但关于高危患者，两者没有差异[12]。最近有研讨标明在先天分心脏病新生儿手术中比照显现TA削减围术期失血与输血的效果显着不如AP[13]。有研讨提示，AP可以削减大脑中性粒细胞的激活，改进神经功用的恢复。现在，加拿大和欧洲现已答应从头运用AP。
4.2 乌司他丁（ulinastatin，UTI）
乌司他丁自1985年运用于临床以来常用于胰腺炎的医治，但在不断的临床运用及研讨中发现其对抗纤溶体系方面有特别的效果，其首要是从健康人体尿液中提取精制的糖蛋白，相对分子质量约为24 000[14]。UTI由两个Kunitz型区域组成其根本骨架，属Kunitz型蛋白酶按捺剂，具有按捺胰蛋白酶、纤溶酶、弹性蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶等各种胰酶活性的效果，其能按捺血液中ITI的轻链[15]。UTI的首要药理效果机制：①改进血小板花生四烯酸代谢，削减体外循环期间血栓素B的发作；②铲除氧自由基，削减炎症因子的开释；③免疫调节效果；④按捺水解酶，安稳溶酶体膜。体外循环进程中，由于低流量灌注缺血再灌注危害导致炎症介质开释，导致全身各体系的危害，UTI可以按捺炎症细胞的滋润和炎症因子的开释,然后按捺机体的炎症反响。
很多研讨标明，UTI关于心血管体外循环手术进程中肾、肺、肝的缺血再灌注具有维护效果[16-17]。UTI可以防止缺血灌注危害引起的凝血酶Ⅲ和纤溶酶原活性下降，对缺血再灌注危害具有必定的血液维护效果。Park等[15]以为UTI其血液维护效果与AP类似，但其运用剂量仍值得考虑，其还以为术中给予UTI 5000 U/kg关于凝血、炎症反响、多器官功用不全特别是术后失血和异体输血需求量效果并不是特别显着，前期小剂量并继续逐步添加剂量至最大剂量，此刻更为有用。昌克勤等[18]研讨发现UTI运用剂量<1.0×105 U/kg时，血液维护效果不显着。Song等[19]以为UTI可以显着改进心血管手术患者的肺功用，然后缩短后ICU的停留时刻，UTI在胃肠道手术中运用对心脏也具有维护效果，但也有人以为体外循环对人体体系炎症反响的激活效果远远大于UTI的抗炎症反响效果。尽管UTI在临床运用已很广泛，但使UTI彻底发挥其血液维护、抗休克、抗炎症等方面的效果以及其最适剂量还需进一步研讨。
4.3 TA，EACA
TA是一种人工组成的氨基酸类抗纤维蛋白溶解化合物，其分子结构与赖氨酸类似，经过定性按捺纤维蛋白溶解和减轻纤溶酶介导的血小板功用危害削减术后出血。TA与EACA的效果机制相同，均为按捺蛋白溶酶及纤维蛋白溶酶原激活的止血药[20]，现在EACA已被TA代替。自2008年抑肽酶被约束运用后，赖氨酸类似物TA、EACA继AP之后已成为广泛运用于心血管手术中的抗纤溶药物，进入TA年代[21]。TA在临床运用以来被以为不良反响少，但有试验标明大剂量的TA可能增高心血管手术患者术后癫痫的发作率[22-23]，癫痫发作率为2.7%~7.6%，且有剂量依靠[24]，其机制可能是TA按捺γ-氨基丁酸（GABA）及甘氨酸受体，导致神经过度振奋，所以近年来TA的临床运用最适剂量以到达并保持血药浓度平衡仍是一个非常争议的论题[25]。Du等[26]的一个随机双盲试验研讨平分别给予瓣膜置换术患者低剂量组负荷剂量，高剂量组负荷剂量，两组患者的术后引流量、异体输血量、死亡率差异无统计学含义。有研讨报导，按捺纤溶体系及血浆纤维蛋白溶酶诱导的血小板激活的TA浓度分别为10、16 μg/ml，而在最小负荷量患者的血药浓度为17 μg/ml[27]，标明传统TA运用剂量已超越其发挥最佳效果剂量，所以TA的临床最适剂量需进行更大的临床随机试验。
4.4 止血芳酸（paminomethyl benzoic acid，PAMBA）
PAMBA又叫氨甲苯酸，其立体构型与赖氨酸类似，能竞争性阻抑纤溶酶原吸附在纤维蛋白网上，然后防止其激活，维护纤维蛋白不被纤溶酶降解到达止血效果。吴安石等[28]早在1999年就提出PAMBA经过维护血小板膜糖蛋白受体GPⅠb而安稳血小板不被损坏。李军等[29]试验以为PAMBA按捺TXB2的开释，保持TXB2/6-k-PGF1α平衡，然后具有维护血小板的功用。很多临床试验标明，在体外循环心内手术中运用PAMBA的试验组和对照组术后胸腔和心包引流量小于对照组，呼吸机带管时刻、ICU停留时刻及引流管拔除时刻等均显着短于对照组，且PAMBA价格低廉，医治剂量毒副效果较小，但在剂量过大时可能引起血栓或诱发心肌梗死，因而在冠状动脉旁路移植术及老龄患者应慎用或减量运用。 PAMBA在AP退出临床运用之前就已逐步代替AP在体外循环心血管手术中的位置，并在今天抗纤溶药物中仍占有重要位置。
4.5 凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrates，PCCs）
PCCs是从健康人血液别离、浓缩含未活化凝血因子FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的能促进血液凝结的静脉注射血浆蛋白制剂[30]。PCCs的维生素K依靠凝血因子的含量是新鲜冰冻血浆的25倍，1 IU PCCs相当于2000 ml新鲜冰冻血浆。20世纪70年代开端，PCCs一向用于乙型血友病，并逐步用于先天分或获得性FⅡ、Ⅶ、Ⅹ缺少的代替医治，近年来PCCs已运用于杂乱的获得性出血妨碍疾病，如心肺转流术后出血、很多输血引起的稀释性出血、急慢性肝衰竭引起的出血，并可用于口服抗凝剂如心脏瓣膜置换术后、房颤、Hybrid镶嵌手术呈现过度抗凝的反转医治[31]。很多的研讨以为PCCs的止血效果具有强效、安稳、快速等长处[30]，但由于PCCs是血浆制品，存在病毒感染的危险性，尽管各种新式病毒灭活办法不断运用，但也不能彻底断定血浆中的一切病毒被灭活。PCCs的别的一个危险是潜在血栓构成，如深静脉血栓、心肌梗死、肺水肿、DIC等，近年来在PCCs中参加肝素和AT-Ⅲ，临床报导血栓构成的危险性显着减小[32]。在本科实践临床工作中，调查重症需体外循环时刻长的患者术中静脉给予PCCs发现其关胸止血时刻显着缩短及术后引流量显着削减。
4.6 去氨加压素[desmopressin（DDAVP）]
DDAVP诞生于20世纪60年代，经过Zaoral的一系列研讨组成。DDAVP是人体精氨酸加压素的衍生物，可以使血浆F Ⅷ：C的水平进步2~4倍，也可使Vonwillebrand因子抗原（vWF:AG）的含量添加，vWF可以进步血小板黏附以及集合，经过以上3种途径到达其止血效果[33]。尽管DDAVP可以显着进步血浆FⅧ和vWF的效果，但却无缩短血管的效果，而且可以激活NO合酶然后舒张血管[34]。DDAVP最早临床运用于先天分出血性疾病，近年来有材料报导，DDAVP对术后出血及肝硬化致出血事情有共同的效果。心血管手术由于体外循环的影响、FⅧ的耗费和血小板的损坏、凝血功用反常，DDAVP可显着进步血浆FⅧ：C和vWF，改进血小板功用，而且改进微循环，削减异体输血，防止因输入血液制品而构成的血源性疾病传达。但Wademan等[35]经过临床试验比照以为DDAVP不适用于悉数心血管手术患者，关于单纯冠状动脉旁路移植术患者，其术后引流量及异体输血需求量并没有削减，但是其在术前7 d内服用阿司匹林或体外循环时刻>140 min的患者中止血效果切当。
5 抗纤溶药物的未来
在AP退出抗纤溶药物前史舞台后，进入TA年代，且跟着抗纤溶药物品种的不断多样化，血液维护在不断完善和完成各个方面的细化。AP尽管在之前由于存在的不良反响被筛选出前史舞台，但其关于血液维护的优势并不能否定，且在近年来的研讨发现其长处已大于之前提出的种种晦气影响，在欧洲已重返临床。AP是否会再次成为高危出血心脏手术中的首要抗纤溶药物？抗纤溶药物关于血液维护的效果是在不断的探究中行进的，其是一个长时间的、杂乱的进程，需求多学科不断协作并在重复不断的实践中证明，抗纤溶药物未来的探究还很绵长。
综上所述，抗纤溶药物在心血管体外循环心内直视手术扮演着非常重要的人物，血液维护要归纳考虑许多要素，多方面考虑各种血液维护药物各自的优缺点，针对不同患者挑选最适合的药物。而且要求在术前、术中、术后均有完善的考虑和预备，为术中、术后削减出血量及异体输血奠定根底，然后促进患者恢复及节省血液这一名贵自然资源。
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（收稿日期：2014-03-07本文修改：许俊琴）
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