周驰 雷瑜 邹珊珊 张凡?玄振玉
[摘要] 甲状腺功用亢进症（简称甲亢）是指甲状腺组成与排泄过量甲状腺激素所形成的的神经、心血管等体系振奋性增高和代谢亢进为首要体现的一组内排泄疾病的总称。甲亢病因较杂乱，至今对其致病原因仍未有一致的知道。本文较为全面地概括了临床上常用药物和物理手法医治甲亢的作用机制，并以为常用的临床医治手法只能治标，而调理体内免疫功用的紊乱才是医治本身免疫性疾病甲亢的根本途径。
[关键词] 甲状腺功用亢进症；免疫；细胞因子；机制
[中图分类号] R581.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2016）01-35-05
[Abstract] Hyperthyroidism， which is general name of a class of endocrine diseases with the main manifestations of the increased excitability and hypermetabolism in nervous system and cardiovascular system， is caused by superfluous thyroid hormone which is synthesised and secreted in thyroid. Hyperthyroidism has complex pathogeny which doesn't has unified understanding until now. This paper has induced mechanism of drug and physical therapy in hyperthyroidism overall， has considered that， the common clinical therapeutic means could only has the effect of temporary solution， while the regulation of intracorporal immune dysfunction is the basic way in the treatment of autoimmune disease of hyperthyroidism.
[Key words] Hyperthyroidism； Immunization； Cytokine； Mechanism
跟着现代社会生活压力加大和全民补碘过剩，甲亢的发病率越来越高，严峻危害了人类的身体健康。现在医治甲亢的首要办法为药物医治和物理医治。抗甲状腺药（ATD）、β受体阻滞剂、锂剂和碘剂是常用的临床药物，甲状腺切除手术和131Ⅰ放射疗法则是常见的物理医治办法。为了更好地为临床医治以及甲亢的病因学供给参阅，本文将从药物和物理医治甲亢的机制下手，进行逐个论述。
1 下降交感神经振奋性
甲状腺功用亢进症患者体内可排泄过多的甲状腺激素，甲状腺激素可直接作用于心脏及周围血管体系，不光可以添加心脏对儿茶酚胺的敏感性还可作用于心肌的T3受体，使心脏特异基因表达添加，心肌缩短，Na+-K+-ATP酶的活性添加[1-2]，使得患者交感神经的振奋性添加，导致心动过速，心肌耗氧和心脏担负添加，终究使得心脏肥壮，心力衰竭。
心得安首要是医治心律失常和高血压的β-受体阻滞剂[3]，但现在临床上还可用于医治甲状腺
功用亢进症，该药物可经过阻断心肌细胞膜β受体以及对心肌细胞发作毒性作用[4]，减轻儿茶酚胺类物质对心脏的影响作用，然后下降心肌耗氧量；并经过下降交感神经振奋性，下降回心血量，减轻心肌负荷，并可消除室壁不协调运动然后改进心功用，有利于改进心衰。单纯运用普萘洛尔的甲亢患者经过医治2周后，能使心率有显着下降但血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）和血清游离甲状腺素（FT4）仍处于较高水平，阐明β受体阻滞剂能下降甲亢患者伴快速性心律失常的心率，但它不对甲状腺的功用发作作用，因而可以以为β受体阻滞剂可以缓解交感神经振奋状况，到达下降基础代谢率的作用[5]。
此外，也有人运用医治狂躁症的碳酸锂来医治甲亢[6]，其作用机制是碳酸锂能作用 Na+- K+-ATP 酶，使得神经间细胞膜钠离子转运功用改进，使儿茶酚胺类神经递质和环磷酸腺苷含量下降，使五羟色胺的吸取和生成添加，而发作药效。
这类药物虽能下降交感神经振奋性，使得甲亢患者免受高代谢症的苦楚，但却不能使得患者体内甲状腺激素组成和排泄削减。
2 按捺酶的活性
甲状腺素的组成与代谢与人体内许多生物活性酶有着密不可分的联络，因而假如可以按捺酶的活性，就可以操控甲亢患者体内的甲状腺激素水平。首要甲状腺滤泡具有很强的摄碘才干，其在水和食物中吸收满足的无机碘（I-），在H2O2为氧化剂、过氧化物酶（TPO）的催化作用下转化为活性碘（I0），使甲状腺球蛋白（TG）中的酪氨酸残基进行碘化，生成DIT（二碘酪氨酸）和MIT（一碘酪氨酸）；然后又在TPO的催化下彼此巧合生成具有生物活性的三碘甲状腺原氨酸（T3）或甲状腺素（T4），生成的T3或T4依旧处于TG内，但是在体内具有药理活性的是游离的T3、T4、MIT和DIT，而它们则是TG经过溶酶体中的蛋白酶水解得到；此外在TG细胞内发作的MIT和DIT可以在脱碘酶的协助下脱碘，脱去的碘再用于和酪氨酸组成T4，这样碘在腺泡内就可构成循环，但脱碘酶具有高度的特异性，所以T4在腺泡内不被脱碘。终究T4在脱碘酶的外环5位上脱碘构成T3，而在内环5位上脱碘构成反三碘甲状腺原氨酸（rT3）。T3活性约为T4的3～5倍，所以以为T4首要经过T3发挥生理作用。rT3的生物活性不只只需T4活性的1/2，并且在体液和细胞中也敏捷衰变，所以根本起不了生物功用。
甲巯咪唑是临床上较为常用的ATD[7]，其机制为经过按捺甲状腺安排内TPO的生物活性，而到达阻挠甲状腺安排内碘化物的氧化以及酪氨酸的巧合，阻挠T4和T3的组成。但是，该药不能直接作用于甲状腺激素，更不能阻挠已组成的T3和T4在人体中发作的药理活性[8]，因而其医治作用要比及已组成的T3和T4耗竭完后才干呈现。
别的，5'-脱碘酶可以被β受体阻断剂的普萘洛尔所按捺[9]，阻挠T4向T3转化并且添加T4向rT3转化到达缓解高代谢症候群。还有，蛋白水解酶也可以被碘剂所按捺，使得TG的分化削减，到达按捺和阻挠T3和T4的开释。终究，甲状腺安排内的腺苷酸环化酶可以被锂盐下降其生物活性然后使得TG的水解削减[10]，相同到达按捺和阻挠T3和T4的开释，并按捺周围T4转变为T3，锂盐医治甲亢症作用快速，它可以补偿他巴唑起效较慢的缺乏[11]。
3 免疫调理作用
一般以为，甲亢是一种本身免疫性疾病[12]，所以甲亢是在某种遗传特征基础上发作免疫耐受以及抗原提呈细胞活化，免疫调理失衡导致疾病的发作，其间机体辅助性T细胞的Th1 和 Th2 类细胞免疫失衡遭到广泛重视。
有研讨显现[13]经甲巯咪唑医治后甲亢患者Th1类细胞免疫的代表性细胞因子IFN-γ有下降趋势，一起Th2类细胞免疫的代表性细胞因子IL-4则进一步上升，免疫状况逐渐向Th2 漂移，提示甲巯咪唑医治有助于免疫状况的转化，诱导平衡紊乱的康复。Miyauchi等[14]发现甲亢患者血清中的IL-12和IL-18升高显着，判别Th1型细胞因子在甲亢的病程中或许起重要作用。
但也有研讨显现[15]，甲亢患者医治前IL-12、IL-5及IL-12/IL-5均高于健康者，标明在甲亢的发病过程中Th1型和Th2型细胞因子都发挥了重要作用。因而Aniszewski 等[16]以为，在GD的前期阶段，Th1类细胞在机体中占优势，而后期Th2类细胞占优势。故有人以为GD患者的病程，取决于体内的Th1型和Th2型细胞因子哪一个占优势。
但是Okumura等[17]发现Th1和Th2细胞因子在甲亢患者的甲状腺淋巴细胞内都有排泄，但没发现显着的Th1/ Th2 的失衡。有研讨发现[18]T细胞亚群除了Th1和Th2细胞之外，还有作用不同于Th1和Th2的Th3和Th17，而Th3和Th17在其他本身免疫性疾病中都标明有重要作用。Th3具有免疫按捺调理本身免疫性疾病的发作和开展，可按捺Th1和Th2细胞的过度活化，起到纠正Th1/Th2的失衡的作用。Th17细胞及其发作的细胞因子IL-17参加了人类的类风湿性关节炎、多发性硬化症等本身免疫性疾病的发病。所以，只是运用Th1/Th2的平衡来论述本身免疫性疾病是缺乏的，而Th3和Th17细胞亚群可以在必定程度上补偿其机制的缺乏。
此外，糖皮质激素具有很强的抗炎和免疫按捺作用[19]，大剂量甲强龙来医治甲状腺眼病在临床上现已取得了较好的作用，并且甲强龙的价格也比较低价。但其副作用发作危险性较高，可导致患者体液与电解质紊乱、免疫功用下降而发作感染、出血等严峻并发症。
锂盐可以影响免疫体系，但现在对这个问题争议颇多：Bschor等[20]研讨发现，锂盐具有免疫激活作用，可以引起甲状腺本身抗体水平升高，导致甲状腺炎的发作，终究或许引起甲状腺功用减退（简称甲减）。
4 甲状腺细胞毒作用
高碘可添加甲状腺细胞的凋亡，并在有IL-18一起存在的状况下可以加强凋亡作用。高碘促凋亡与Fas/FasL表达的添加有关，但暂无依据标明与P53相关，此外，高碘是经过构成各种碘化物分子而对甲状腺发作细胞毒性作用。
研讨发现[21]亚临床甲低患者体内的血清甲状腺球蛋白抗体（TGAB）、甲状腺微粒体抗体（TMAB）或甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAB）若为阳性，其开展成为临床甲低的较抗体为阴性患者的份额高。这是因为TPOAB、TGAB和TMAB均为甲亢患者的本身抗体[22]，均具有抗体依靠细胞介导细胞毒作用使得人体甲状腺细胞遭到损害，致使过多的甲状腺上皮细胞被损坏，甲状腺激素组成削减而发作甲减。
5 放射损坏甲状腺细胞
碘是在组成T3和T4的过程中起着适当重要的作用，正常的甲状腺滤泡细胞可以经过钠-碘转运体（NIS）吸取131I。因为甲亢患者体内甲状腺滤泡细胞的NIS是过火表达的，所以甲亢患者的摄碘才干比正常人高许多。
在131I开释β射线的衰变过程中，因为甲状腺的高摄碘特性，能量简直彻底被甲状腺吸收。部分甲状腺滤泡被β射线的强电离才干损坏，削减了T3和T4的排泄与组成，然后到达医治甲亢的作用。131I简直一切能量都在甲状腺，故惯例医治甲亢的131I用量对其他机体脏器所发作的辐射量很低[23]。在临床上甲减是131I医治甲亢后常见的并发症，但有学者[24]以为131I医治甲亢后发作甲减是难以避免的，不归归于并发症。
131I放射医治形成甲减原因是首要有两点。一方面，β射线引起甲状腺滤泡细胞的一部分决裂和逝世，滤泡细胞的内容进入血液，影响机体发作各种免疫反应和抗甲状腺本身抗体，抗甲状腺本身抗体再杀伤其他滤泡细胞，导致削减过多的滤泡细胞，削减了甲状腺素的排泄，终究导致甲状腺功用低下；另一方面，β射线可以损害滤泡细胞内的线粒体，促进滤泡细胞发作凋亡，下降细胞的增殖才干，终究导致甲状腺功用低下。Giovanella等[25]发现前期甲状腺功用减退率为74%，晚发性甲状腺功用减退症发作率为20%，以3%～5%的速度逐年添加。
尽管131I医治甲亢或许会导致甲减[26]，但其具有作用好、复发率低、办法简洁、疗程短、价格较低一级长处，对兼并肝功用受损、白细胞下降、药物过敏等患者仍应该首选。
6 手术办法
曩昔，甲状腺切除手术是医治甲亢的首要医治计划。但近年来[27]，跟着医学的开展、技能的前进以及甲状腺外科手术的高速开展，手术再次成为医治甲亢的安全高效办法，因为其并发症少和复发率极低，甲状腺切除手术再次遭到临床的喜爱。
在我国关于切除甲状腺安排的多少取决于甲亢的类型，即原发性甲亢和继发性甲亢。关于原发性甲亢患者为了使得甲亢不复发，往往进行双侧甲状腺的全切术、一侧全切+另一侧近全切术和双侧近全切除术为主，但进行甲状腺的全切除术[28]有必定概率会由甲亢变成甲减。而对继发性甲亢患者而言，其病况程度较原发性甲亢较轻故其手术计划也不同，手术首要以去除甲状腺内无功用的结节和纤维化、钙化的病灶为主。手术规模无须过大，一般进行一侧腺叶切除或一侧腺叶次全切除，术后结节以外的甲状腺安排可以很快康复其功用。
与传统敞开手术不同，腔镜甲状腺切除手术[29]作为新式手术因为其切断规划隐秘、颈部无疤痕的特色遭到了了现代人的喜爱。但因为颈部结构杂乱、手术空间小等原因约束了腔镜甲状腺切除手术的运用，但跟着手术经历的堆集和新机械的不断开发，信任该项手术会得到广泛的运用。
不论是传统敞开式手术仍是新式腔镜切除手术，甲亢患者的甲状腺一直肿大、血供反常丰厚，全身处于高代谢状况。假如此刻手术，或许会呈现术中出血严峻，术野不清，添加手术并发症等状况，乃至发作术后甲状腺危象的或许性随之增大。因而，在手术之前往往给予患者心得安及卢戈氏液进行预备[30]，前者下降患者的心率，后者经过按捺蛋白水解酶来按捺甲状腺素的开释，使甲状腺尽量缩小，进步手术的安全性。肯定不能不进行术前特别预备就直接手术，否者会导致手术过程中形成甲状腺危象[31]，导致手术过程中患者逝世。
甲状腺功用亢进症是一种本身免疫性疾病，病因杂乱多变，运用药物医治往往需求1～2年，并伴有必定的不良反应和复发的或许性。β受体阻滞剂可以下降甲亢患者振奋的交感神经体系，但无法有用按捺甲状腺激素的排泄与组成；ATD可以经过按捺酶活性然后到达按捺甲状腺功用，但往往具有必定的肝毒性以及用药时刻长和易复发的缺陷；碘剂和锂剂尽管也都可以到达下降甲状腺的作用，其医治作用虽敏捷但继续时刻短不利于在临床上的运用；而手术医治或131I医治都是削减甲状腺上皮细胞然后到达削减甲状腺激素的作用，尽管医治作用显著但稍有不小心就会由甲亢转化为甲减。
笔者以为不论现在临床上常用的抗甲状腺药物，仍是直接物理医治都不是从甲亢的病因病机动身，故在临床上运用这些药物就会呈现用药时刻长和易复发的现象。其实咱们无妨从甲亢的界说来看，甲亢就是一种本身免疫性疾病导致的免疫功用紊乱，当时研讨普遍以为甲亢的发作于开展与T淋巴亚群特别是Th1/ Th2的失衡有关，当然也有人以为还存在其他T淋巴亚群的参加。但不论怎么，只需有办法可以下降甲亢患者本身抗体的水平以及可以调理免疫体系功用的紊乱，使得机体的免疫体系从头康复正常，那么就可以在根本上医治甲亢，使得甲亢的医治时刻和复发性大大下降。将来研讨药物怎么调理免疫功用紊糊弄医治甲亢是一种趋势和抢手，也是未来开发医治甲亢新药的新思路。
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（收稿日期：2015-09-28）
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