苏暄 王海洋
2016年5月7日，在众所期盼的我国脑卒中大会2016开幕式主题论坛上，我国医生协会神经内科医生分会会长、重庆医科大学副校长谢鹏教授对脑出血临床诊治最新进展的深化剖析遭到与会者的热切重视。
谢鹏教授首要介绍了脑出血（ICH）血肿扩展的界说。卒中分为出血性卒中和缺血性卒中，一项全球性研讨显现，脑出血（ICH）占10%，蛛网膜下腔出血（SAH）约占5%，缺血性卒中约占85%，自发性脑出血约占一切急性卒中的15%[Van Asch CJ，et al.Lancet Neurol，2010，9（2）：167-176]。我国脑出血患者约占卒中患者总数的25%～30%，虽比缺血性卒中的患者少，却更为危重、预后不良且逝世率高，及时查询并处理血肿扩展对改进脑出血预后具有重要含义。传统研讨以为脑出血是单一进程，而近年研讨发现脑出血是持续性的，特别是在发病前期6个小时之内。该研讨对比了发病1小时初次CT扫描和发病6小时后症状恶化和CT查看，可见显着的血肿添加[Qureshi AI，et al.NEJM，2001，344（19）：1450-1460]。
最早提出血肿扩展断定规范的是Thomas Brat等研讨者，其1997年运用大辛辛那提卒中网络（The Greater Clicinnati Stroke Network）展开研讨，别离比较前后两次CT所示血肿体积与基线CT，血肿体积较前扩展超越33%即界说为前期血肿扩展。Brott规范的长处是十分易于辨认血肿扩展。
Kazui等研讨者选用ROC曲线剖析法，以为两次血肿的比值和血肿量的绝对值添加也能够作为血肿扩展的规范。CT片上血肿扩展界说为：V2-V1≥12.5mL或V2/V1≥1.4（V1和V2别离为第1、2次CT扫描血肿体积）。Fujii规范则是血肿体积超越原有体积的50%且>2mL或血肿添加超越20mL。
现在国际上血肿扩展尚无一致的断定规范，常以初次扫描CT及24～72小时内第2次扫描之间体积值添加来断定，Bmtt和Kazui这两种规范——24小时内血肿体积添加>33%，或24小时内血肿体积添加>12.5%，得到了国际遍及认可并在全球大型随机对照临床实验中运用，如急性脑出血急性降压实验2（INTERACT2）、急性脑出血降压医治（ATACH）Ⅱ实验。
脑出血前期血肿扩展的发作率现在尚有不合，从14%至38%不等。Fujii等研讨纳人2组脑出血患者，发病24小时内初次CT，入院后24小时内复查CT，两组血肿扩展的发作率别离为14.3%和14%。Kazai等研讨归入204例脑出血，发病48小时后初次CT，120小时以内复查CT，其间有41例（20%）呈现血肿扩展[Kazui S，et al.Stroke，1996，27（10）：1783-1787]。Brott等以为脑出血前期血肿扩展的103例患者中，发病24小时内复查头部CT，至少有38%的患者可见血肿扩展，基线扫描后1小时内有2/3的患者呈现血肿体积添加[Brott T，et al.Stroke，1997，28（1）：1-5]。
血肿扩展的发作机制前期学者陈述是血肿周围血管决裂引起血肿扩展，2014年《卒中》（Stroke）宣布的研讨发现，对CT进行逐层扫描，血肿扩展的进程是以本来血肿为中心不断持续的，这一观念给临床研讨供给了理论基础。前期血肿扩展导致更广泛的脑水肿，压榨加剧神经功用继发危害，血肿进一步加剧导致颅内高压，破入脑室引起梗阻性脑积水，近期和远期逝世率上升。皇家墨尔本医院Stephen Davis教授临床实验的查询指出，前期血肿扩展提示预后不良，血肿扩展导致脑水肿加剧，进一步导致颅内压升高，其不只与逝世相关，也显着下降患者康复功用独立的或许[Davis SM，et al.Neurology，2006（8）：1175-1181]。血肿量每添加10%，逝世风险上升5%，血肿大提示预后欠好。脑出血评分：30天逝世率的猜测目标包含血肿体积（>30mL），格拉斯哥昏倒评分（Glasgow coma scale，GCS）≤8，幕下脑出血，脑室内出血，年纪等（Hemphill JC，et al，Stroke，2001，32（4）：891-897）。
ICH患者血肿扩展的影响要素
影响ICH患者血肿扩展的要素首要包含从发病到初次CT扫描的时刻距离（IOFC）、酗酒和缓慢肝病、纤维蛋白原水平下降、入院时高血压（收缩压）、出血部位、血肿形状和体积等。
从发病到初次CT扫描的时刻距离（IOFC）
现在以为缺血性卒中患者有医治时刻窗，对脑出血患者血肿扩展的查询也有时刻窗。脑出血（ICH）患者因为活动性出血时刻常持续较短，多发作在发病6小时以内，6小时后出血趋于安稳。因而入院越早，IOFC越短，复查CT时越简单发现血肿扩展。有学者指出，超前期时特别发病后2小时内入院的患者，复查CT时更有或许发现血肿扩展。Brouwers剖析391例患者血肿扩展发作率后发现：39%呈现在3小时以内，11%发作在3小时至6小时之间[Bronwers HB，et al.Neurocritical Care，2012，17（3）：421-428]。
高血压
对血压增高形成血肿扩展的观念仍有争辩，但主导观念以为，血压升高是血肿扩展的独立风险要素，因而降压医治能削减血肿扩展的风险。
Fujii等发现，伴血压升高，血肿扩展的份额亦逐步升高，将人院时刻不同的患者分组时，血肿扩展与未扩展患者的收缩压无差异。血肿扩展收缩压200～250mm Hg，发作率为17%，收缩压>250mm Hg，发作率为36%[Fujii Y，et a1.Stroke，1998，29：1160-1166]。
强化降压组削减血肿体积1.7mL，血肿扩展风险削减36%，可使8%的患者防止血肿扩展（AndersonSC，et al.The Lancet Neurology，2008，7：39 1-399）。Kazuhiro Ohwaki剖析了76例脑出血患者，最高收缩压（SBP）是血肿扩展的独立风险要素，每毫米汞柱OR=1.04：95%CI=1.01～1.07。SBP≥160mm Hg和血肿扩展独立相关（P=0.025）。脑出血患者急性期血压升高可引起持续的活动性出血，导致血肿扩展（OhwakiK，Yano E，et al.Stroke，2004，35（6）：1364-1367）。
纤维蛋白原水平下降
在凝血酶的作用下，纤维蛋白原转化为纤维蛋白，在止血中起重要作用。纤维蛋白原水平下降，能够危害原发和继发的止血进程[Uitte de Willige S，et al.Blood，2009，114（19）：3994-4001]。
酗酒和缓慢肝病
酗酒和缓慢肝病及由此引起凝血功用障碍的人群往往有较高的脑出血发病率，且较易体现为脑出血后的持续出血。Fujii等研讨发现，肝功用反常的124例患者中，23%有血肿扩展，伴有严峻肝功用危害的脑出血患者的血肿扩展发作率（30%）约为肝功用正常的脑出血患者（11%）的3倍。结合此前对喝酒者与非喝酒者的出血性卒中发病率的研讨发现，酒精消耗量与之有密切联系。血肿扩展的患者按发病时刻分为5组：在发病0～1小时，1～2小时和2～4小时组，有每日喝酒习气和无喝酒习气的患者在血肿扩展的比率上有显着性差异（P<0.05）[Fujii Y，Takeuchi S，etal.Stroke，1998，29：1160-11661。
出血部位
出血部位对血肿是否持续扩展有很大影响，接近外囊部的出血不易扩展，而丘脑出血有较高的活动性出血发作率（左边丘脑出血血肿简单扩展），Brott等报导为50%[Brott T，Broderick J，et al.Stroke，1997，28（1）：1-5]。原因或许是丘脑接近脑室体系，脑室支撑力弱，血肿易于破人脑室或部分有更大的顺应性，相对增大了部分压力梯度而更难于止血有关[FlahertyML，et al.Neurology，2006，66（8）：1182-1186]。
血肿形状和体积
Fujii等研讨发现，类圆形血肿更安稳，预后更好，不规矩血肿常提示多支动脉的活动性出血，在CT显现不规矩血肿时，血肿扩展的份额为24%，不规矩+分隔型血肿的扩展率（23%）是类圆形血肿（11%）的2倍以上。Kazui等研讨发现，血肿扩展组初次行CT时血肿体积显着高于血肿未扩展组。血肿扩展的发作率跟着血肿量添加而相应添加。
血肿扩展的印象学猜测要素
神经内科医生十分重视血肿扩展的印象学猜测要素：CT血肿形状不规矩，CT血肿密度不均，或CTA存在“点状征”。Stephen Davis教授的学生ChristenBarras在2009年初次报导了CT平扫下的血肿形状与密度关于血肿扩展的印象学猜测价值（Barras CD，et al.Stroke，2009，40（4）：1325-1331）。CT平扫下血肿形状规矩、密度均匀，血肿不易扩展，反之血肿形状不规矩和密度不均，简单呈现血肿扩展。
哈佛大学麻省总院Goldstein JN和多伦多大学Wada R在2007年几近一起提出CT血管造影（CTA）/CT增强显现的点状征（Spot sign）对血肿扩展具有猜测价值[Wada，et al.Stroke，2007，38（4）：1257；Goldstein，et al.Neurology，2007，68：889-894]。Thompson，等界说Spot sign：在特定窗宽窗位下（W177，L77）；点状和（或）爬行性病灶；在血肿边际，未与外周血管相连；最大径>1.5mm；CT值至少是血肿CT值的2倍。Delgado Almondez等界说Spot sign：在特定窗宽窗位下（W200，L110），任何形状、巨细，同血肿接近血管不相连，≥1个病灶，CT值至少120HU[Thompson，dt al.Can JNeurol Sci，2009，36（4）：456-461；Delgado Almondezet al.Stroke，2010，41（1）：54-60]。
CTA点状征（Spot sign原理）的含义在于其能提示活动性出血，是断定血肿扩展的重要要素，但要警觉CTA假点状征（Spot sign mimics），比方因为血管钙化引起的假点状征，或高信号仅仅细小的动静脉变形[Gazzola S，et al.Stroke，2008，39（4）：1177-1183]。
CT增强扫描时造影剂外溢对猜测血肿扩展具有较高的敏感性和特异性，其原理是造影剂外溢意味着决裂的血管壁未彻底批改安定，或许持续出血。国外报导Spot sign评分与血肿扩展的风险是密切相关的。Lancet Neruology杂志也报导了点状征阳性者远期逝世率显着增高[Demchuk AM，et al.Lancet Neurol，2012，11（4）：307-314]。因而，2007年点状征对血肿扩展的猜测含义被发现，2010年这一原理被收入美国医学攻略，2015年最新AHA/ASA的ICH即攻略持续引荐入院CTA查看寻觅点状征，作为猜测血肿扩展的重要要素。
咱们的作业和发现——B1end sign稠浊征
谢鹏教授介绍了近几年他所带团队的作业作用。“印象学猜测脑出血血肿扩展需要做超前期CTA，而咱们的全国查询显现，大多数医院未做急诊CTA，而做平扫CT较多，我院也不破例，怎么办？咱们考虑能否给予人院平扫CT来猜测血肿扩展？在提出这些科学问题的基础上，咱们展开研讨并发现了稠浊征对血肿扩展的猜测作用。”
稠浊征前期的理论基础是脑出血血肿在前期有个不断扩展的进程，不是一次出血，而是屡次出血，且密度不均。脑出血前期血肿扩展印象学体现提示，脑出血或许并非曾经以为的是单一进程，新旧的血肿证明或许是多项病程。可用于猜测前期血肿扩展，特异性高（95%左右）。如有两部分血肿的密度天壤之别提示新旧血肿共存。Blend Sign的中心界说：血肿由两种密度的组成部分构成，两种成分鸿沟显着可肉眼容易分辩；两种密度的成分间CT测量值至少相差18HU。谢鹏教授发现稠浊征（Blend Sign）现象的创意来自重庆渝中半岛嘉陵江和长江混合处，两江的岩石有差异的启示，由此想到新旧血肿的鸿沟或对血肿扩展有猜测含义。
咱们的小样本研讨归入了172名脑出血患者（117名男性，55名女人），平均年纪61岁。其间61名（35%）的患者呈现前期血肿扩展，共有29名（16.9%）的患者呈现Blend Sign。在前期血肿扩展患者中共有24人呈现Blend Sign。而由此得出研讨成果是Blend Sign猜测前期血肿扩展的敏感性和特异性，阳性猜测值及阴性猜测值别离为39.3%和95.5%，82.7%和74.1%，该研讨论文在线宣布于2015年6月18日Stroke杂志，路透社健康栏目于6月29日专访报导，美国相关学术媒体和国内《神外资讯》都转载了该研讨成果。
咱们关于Blend Sign的论文宣布3个月后，2016年9月英国医学期刊（BMJ）宣布的血肿扩展个案报导带来了Blend Sign的弥补和新考虑。在这篇报导中，咱们看到了Blend Sign的图画。发病后入院初次CT，血肿十分小，依照惯例主意以为不会扩展，但8分钟后复查CT发现血肿显着扩展和呈现Blend Sign。54分钟后第三次复查CT发现血肿显着扩展。由此咱们以为，前期活跃复查CT对及时发现Blend Sign十分重要，假如咱们仅仅在初次CT和54分钟时查看CT，中心不查CT，就或许漏掉Blend Sign。当咱们重复去查CT，是否血肿扩展进程中都会呈现Blend Sign，仅仅因为未尽早及时复查而漏诊？Blend Sign是否或许是血肿扩展进程中重要的过渡阶段？（An expanding intracerebral haematoma，BMJ，2015：351）
Blend Sign判别对临床的指示含义如下：本研讨归入的是发病到CT查看6小时内的前期脑出血患者，超越6小时呈现Blend Sign并不代表血肿扩展（超越6小时的血肿扩展比率十分低）；Blend Sign判别具有主观性，应当精确辨认各个层面的印象学特征；本研讨归入的患者以神经外科居多，症状较重，因而对脑出血症状轻的神经内科患者是否也有Blend Sign的发作，还需要进一步讨论；国外提示降压后持续查询血肿扩展；查询预后与Blend Sign的联系。
咱们的作业和发现——Bhckhole sign黑洞征
临床常常看到图画中心的黑洞，它是否具有猜测血肿扩展的含义？谢鹏教授说，黑洞征有必要一起具有以下4点：相对的低密度区（Black Hole）包含在高密度血肿中；低密度区能够是圆形、卵圆形或棒状但不能和周围安排接壤；低密度区应该有十分清楚的鸿沟；低密度区和高密度区有至少28HU的CT差值。
黑洞征（Black hole sign）与国外报导的点状征（造影剂外渗）有无差异？国外的图画也直接显现，非增强CT显现黑洞征，增强CT呈现点状征（造影剂外渗）。谢鹏教授团队190例小样本的研讨论文已于2016年4月25日被《卒中》（Stroke）杂志承受。
在2016年欧洲卒中年会（ESC）上，谢鹏教授团队提出了一个新的猜测脑出血后血肿扩展的办法——黑洞征（black hole sign），引起了很大重视。研讨选取了发病6小时内的脑出血患者，行惯例头颅CT寻觅黑洞征，并在24小时内复查头颅CT点评血肿改变。黑洞征的界说为：在血肿高密度区内包裹的鸿沟清楚的低密度区，其CT值至少比周围的血肿区小28HU。
咱们进一步的研讨发现，在206例脑出血患者中，有69例呈现了前期血肿扩展（33.5%），30例患者呈现了黑洞征（14.6%）。黑洞征更常呈现在血肿扩展患者（31.9%）而不对错血肿扩展患者（5.8%）。黑洞征猜测血肿扩展的敏感性、特异性、阳性猜测值及阴性猜测值别离为31.9%、94.1%、73.3%及73.2%。发病距初次CT时刻，基线血肿体积及黑洞征均为血肿扩展的独立猜测要素。因而，黑洞征在非增强CT中即可取得，简便易行，对猜测血肿扩展有杰出特异性，但因为其敏感性较低，仍需进一步研讨以优化[Black Hole Sign：Novel Imaging Marker That Predicts Hematoma Growth in Patients With Intracerebral Hemorrhage.Stroke.2016.12.pii：STROKEAHA.116.013186.（Epub ahead of print）]。
咱们的作业和发现——脑室出血和前期血肿扩展有无相关？
脑室出血对错外伤原因引起颅内血管决裂，血液进入脑室体系，约占脑出血的20%～40%（LoveloekCE，et al.Lancet Neurol，2007，6：487-493）。脑出血兼并脑室出血可阻止脑脊液回流导致脑积水，有大约50%的脑出血破入脑室患者发作脑积水。急性梗阻性为50%～75%。
在1998年一项归入627名脑出血患者的研讨中，Fujii发现脑出血破人脑室不能猜测前期血肿扩展[Fujii Y，et al.Stroke.1998，29（6）：1160-1166]。而在2005年另一项归入183名脑出血患者的研讨中，Silva以为脑出血破入脑室与前期血肿扩展相关[Silva Y，et al.Stroke，2005，36：86-91]。
2015年6月18日，谢鹏教授团队的研讨作用《脑室内出血和脑内出血患者的前期血肿扩展》正式online，成果提示脑出血破入脑室与前期血肿扩展无关，但与后期血肿扩展有关，在不同的病理生理进程，脑室出血和前期血肿扩展不能相提并论。该文宣布于天然出书集团旗下期刊《科学报导》（Scientific Reports），被以为对提醒脑出血的病理生理进程有严重的协助。
为讨论脑室内出血和脑出血患者前期血肿扩展的联系，研讨中的基线脑出血患者是指CT扫描后6小时内呈现症状的患者。基线CT扫描24小时内进行CT扫描随访。用单变量和多变量logistic回归剖析点评脑室内出血和前期血肿扩展之间的联系。研讨共归入160例患者，查询到52例呈现症状后6小时内就诊的患者有显着血肿增加（32.5%），而66例脑出血患者有脑室内出血（41.25%）。
多变量剖析标明，从发病到基线CT扫描时刻短，初始和后续CT随访扫描血肿体积可见脑室内出血与血肿扩展的独立相关。随访CT扫描，脑室内出血的存在可与脑出血患者血肿扩展有关。
咱们的作业和发现——微创手术医治原发性幕上颅内出血的有用性证明
原发性幕上性颅内出血首要有传统开颅手术，保存药物医治和微创手术三种医治手法，但仍没有规范的医治计划。我国神经内科医生做了许多原发性幕上性颅内出血的微创手术，国内巨细医院都在展开，而回顾历史，国际上对微创手术医治原发性幕上颅内出血的有用性争辩十分剧烈。1903年，Cushing初次展开脑出血手术，但失利告终。1908年Russel成功施行国际上榜首例脑出血手术。20世纪60年代血管造影技能呈现，脑出血手术广泛运用于临床。20世纪70年代，运用CT定位使小骨窗开颅术得到开展。1978年bocklund首要使用立体定位技能医治脑出血，1989年Auer初次运用内窥镜医治脑出血（Qureshi AI.TheLancet，2009，373：1632-1644）。Auer在1989年研讨成果提出内窥镜手术优于药物医治，Teernstra在2003年研讨提出立体定位手术不优于药物医治，Mendelow在2005年提出微创手术不优于药物医治，Zhou等人则在2011年提出立体定位手术优于开颅手术。
关于仍缺少有力的循证医学依据来证明其优越性的微创手术，有用性证明研讨能够答疑解惑。研讨布景首要是从4个科学问题动身：问题一：微创手术与开颅手术和药物质量比较，哪种更获益？问题二：微创手术中，立体定位碎吸术和内窥镜血肿铲除术哪种更有用？问题三：微创手术与开颅手术、微创手术与药物医治比较，哪种医治更有用？问题四：哪类原发性幕上性颅内出血的患者更合适施行微创手术？
2012年，谢鹏教授团队在线宣布于Stroke杂志的meta剖析成果显现，脑出血患者能从微创手术医治中显着获益。相较于其他医治计划（包含传统保存药物医治和传统开颅手术），微创手术医治作用更好，是自发性颅内出血（幕上）的最佳计划。
研讨人员查找到2011年12月的各大数据库：PubMed、Embase、Cochrane Controlled Trials Register（CCTR）、Web of Science、European Association for Grey Literature Exploitation（EAGLE）、National Technical Information Service（NTIS）、Current Controlled TriMs、Clinical Trials、International Clinical Trials Registry、Internet Stroke Center、我国生物医学文献数据库（CBM）、我国知网（CNKI）等，归入悉数数据库中运用微创手术医治自发性颅内出血（幕上，CT证明）的随机对照实验，扫除低质量随机对照实验。将不能自理作和逝世别离作为随访结束时的首要成果和非必须成果。实验计划：通过CT确诊的原发性幕上性颅内出血的患者，年纪>18岁，性别不限。归入规范：关于微创手术与其他医治办法的随机对照实验；CT确诊的自发性幕上性颅内出血。扫除规范：扫除高血压和淀粉样病变以外的其他原因引起的脑出血；扫除幕上脑本质以外部位的脑出血；扫除文献质量点评低于2分的研讨（文献质量点评参照批改的Cochrane质量点评规范），要求所归入的实验具有高质量点评。终究共有313个随机对照实验契合归入规范。对其间12个高质量的随机对照实验进行剖析，共归入了1955位患者。成果显现，微创手术医治后首要成果和非必须成果的相对风险度（OR）都显着下降（OR=0.54，P<0.00001；OR=0.53，P<0.00001）。
研讨总结出合适微创手术患者的特征为中老年患者，血肿量25～40mL，方位表浅，病况较轻（GCS评分≥9分），发病距手术时刻<72小时为宜。首要点评目标和非必须点评目标均显现微创手术组优于其他医治组。
谢鹏教授团队的研讨成果被美国心脏和卒中协会（AHA/ASA）录入在2015年美国自发脑出血医治攻略：A meta-analvsis of 12 clinical trials suggested superiority of minimally invasive approaches over craniotomy，but meth-odological issues with this analysis have been raised（12个临床实验的荟萃剖析标明，微创办法比开颅手术更有优越性，但剖析问题的办法论被抬高了。）该研讨成果一起被韩国脑出血诊治攻略录入。我国脑出血诊治攻略（2014）也列入了这项研讨成果：“一项荟萃剖析比较了微创手术与其他办法（内科医治、外科开颅手术）医治自发性幕上脑出血的效果，发现与其他医治方法比较，患者从微创手术医治中获益较大，特别是年纪在30～80岁伴表浅血肿、GCS评分≥9分、血肿体积25～40mL、发病72h内的患者”[中华神经科杂志，2015，48（6）]。到现在该文章被SCI论文他引69次。
校长小传
谢鹏，教授，博导，归国学者，重庆医科大学副校长。“国家973”项目首席科学家，国务院学位委员会临床医学第六、七届学科评议组成员，教育部第二届全国临床医学专业学位教育辅导委员会委员，卫生部突贡专家。现任我国医生协会神经内科医生分会会长、中华医学会神经病学分会副主任委员、我国人类蛋白质组安排（CNHUPO）常务理事，我国生理学会神经科学专业委员会委员，我国药理学会神经药学专委会委员，重庆医科大学国家重点学科（神经病学）学科带头人。
谢鹏教授1982年结业于重庆医科大学医学系。1982年至1985年在重庆医科大学榜首隶属医院神经内科攻读研讨生，获硕士学位。结业后留校任教，任重庆医科大学隶属榜首医院神经内科助教、住院医生、讲师、主治医生、教授，1995至1996年留学日本滨松医科大学神经精神科和日本福岛医科大学微生物教研室，担任客座研讨员。历任隶属榜首医院副院长、重庆医科大学校长助理。2004年9月起任重庆医科大学副校长。
谢鹏教授长时间致力于临床神经病学，脑血管疾病，中枢神经体系病毒感染性疾病，神经生化与分子生物学研讨，以及脑的高档认知功用和临床神经心理学研讨。近年来，他先后掌管了国家“863”项、国家“973”项目“抑郁症的蛋白质组学和多肽组学研讨”以及国家天然科学基金7项、省部级等各类基金14项。近年在The Lancet、Molecular Psychiatry、World Psychiatry、Molecular & Cellular Proteomics、Radiology、Stroke、Human Brain Mapping、J Proteome Research和Scienfific Reports等杂志上宣布SCI论文150余篇。主编和参编学术专著10余部，取得发明专利5项。曾获四川省科技进步一等奖1项，重庆市科技进步二等奖2项，吴阶平医学研讨奖（吴-杨奖）1项。
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