倪文娟等
[摘要] 意图 评论制备姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸制备工艺。 办法 选用离心造粒包衣技能，以粉末层积法制备载姜黄素素丸，再别离包衣EC（时控内层）及Eudragit FS30D（pH依靠外层），得到姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸，并优化最佳制备工艺。成果 时控层包衣液由3.0% EC、0.6% 邻苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液组成，包衣增重2.0%；pH依靠层包衣液由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%柠檬酸三乙酯组成，包衣增重4.0%。此小丸在人工胃液2、3 h后累积开释百分率<15%，在人工结肠液5 h后累积开释百分率>85%，有显着的结肠定位及释药特性。定论 以EC作为时控内层，Eudragit FS30D作为pH依靠外层，可制备姜黄素结肠靶向释药体系。
[关键词] 姜黄素；pH依靠；时控型；结肠；体外释药
[中图分类号] R460.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）06-0071-02
姜黄素具有毒性小、较廉价等长处，逐步被开发使用于临床[1]。小丸是一种多单元剂型，生理要素对其影响较小，在胃肠道的散布较广泛且与结肠黏膜的触摸面积较大，是一种较抱负的剂型[2]。将姜黄素制备成结肠定位口服释药小丸，能显着进步其药效[3]。本次研讨制备姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸以及并对其体外释药进行研讨，取得了满足的效果，现报导如下。
1 仪器与资料
离心包衣造粒机（LLB-400）由成都永泰制药机械厂制作，溶出试验仪（ZRS-6G）由天津天大天发制作，高效液相色谱仪（Agilent 1200）由美国公司Agilent制作，高速的涣散均质机（FJ-200）由上海标本模型厂制作，脆碎度测定仪（CJY-300）由上海黄海药检仪器厂制作，试验规范筛由浙江上虞市的华康化验仪器公司制作。
姜黄素（批号20101117，质量分数90%）由浙江省温州市东升试剂厂供给；Eudragit FS30D （批号G10365040）由德国Rohm公司供给；HPMC（5cps）由上海Colorcon公司供给；滑石粉（1250目）由上海昌为医药辅料技能有限公司供给；柠檬酸三乙酯由德国公司Warck供给；乙基纤维素（EC）由山东瑞泰化工集团供给；无水乙醇、邻苯二甲酸二乙酯均由北京化学试剂厂供给。
2 制备办法
2.1 色谱条件
色谱柱：依利特Hypersil BDS C18柱（250 mm×4.6 mm， 5 μm）；活动相：甲醇-5%醋酸（65∶35）；检测波长：260 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：30 ℃；进样量：20 μL。
在该色谱条件下进行专特点、线性关系、精密度及回收率测定。
2.2 包衣功率
选用根据包衣微丸的衣膜增重百分数直接测定包衣功率。将包衣微丸40 ℃塑化6 h，称重，核算包衣功率。核算公式如下。其间，w0为未包衣小丸分量；w为包衣小丸分量。
2.3 姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸的制备
2.3.1 姜黄素素丸制备 选用粉末层积法载药：称取500 g 32-40目MCC空白丸芯，置离心造粒机内，将250 g过80目筛的姜黄素粉末置加料斗内，以5% HPMC（5 cps）水溶液为黏合剂层积药物。发动离心造粒机，设置参数：主机转速120 rpm，喷浆转速15 rpm，喷气压力0.3 MPa，喷枪距微丸10 cm，供姜黄素粉速度8～10 rpm。在供药物前先敞开喷浆，喷雾黏合剂2 min，再开端供姜黄素粉，至粉末悉数层积到微丸后下降喷浆转速至5 rpm，持续抛光2 min，出料，室温晾至近干，40 ℃烘箱中烘干12 h，即得姜黄素素丸。
2.3.2 时控层包衣制备 选取500 g姜黄素素丸，置离心造粒包衣机中，喷雾时控层包衣液，首要参数设定为：主机转速为80 rpm，浆泵转速为7 rpm，喷气压力为0.4 MPa，包衣温度为30 ℃。包衣进程不断拌和包衣液，包衣完结后取出时控层小丸，40 ℃塑化6 h，筛分出18～24意图时控层小丸。
2.3.3 pH 依靠层包衣制备 选取500 g时控层小丸，置离心造粒包衣机中，喷雾pH依靠层包衣液，首要参数设定为：主机转速为80 rpm，浆泵转速为7 rpm，喷气压力为0.4 MPa，包衣温度为30 ℃。包衣进程不断拌和包衣液，包衣完结后取出小丸，40 ℃塑化6 h，筛分出18～24意图姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸。
2.4 体外开释度测定
根据2010《我国药典》二部附录中的XC 转篮法进行测定。
姜黄素素丸体外开释介质：含1.5%的聚山梨酯80及0.6%抗坏血酸的pH 1.2 HCl；取样时刻：10、20、30、40、60、90、120 min取样，弥补同体积介质。测定含量，并核算累计开释率。
时控层小丸体外开释介质：含1.5%的聚山梨酯80及0.6%抗坏血酸的pH 1.2 HCl；取样时刻：1、1.5、2、4、5、6、8、10、12 h取样，弥补同体积介质。测定含量，并核算累计开释率。
pH依靠-时控型结肠靶向小丸开释介质：含1.5%的聚山梨酯80及0.6%抗坏血酸，其间pH 1.2 HCl（0～2 h）、pH 6.8 PBS（2～5 h）及pH7.4 PBS（5～12 h）；取样时刻：1、1.5、2、4、5、6、8、10、12 h取样，弥补同体积介质。测定含量，并核算累计开释率。
2.5 处方要素影响
时控层包衣液由3.0% EC、0.6% 邻苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液组成，包衣增重2.0%；pH依靠层包衣液由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%柠檬酸三乙酯组成，包衣增重4.0%。endprint
时控层包衣液处方优化：①时控层包衣增重挑选：增重1.0%、2.0%、3.0%；②邻苯二甲酸二乙酯含量挑选：0.2%、0.6%、1.0%；③滑石粉含量挑选：10%、25%、50%。
pH依靠层包衣液处方优化：①pH依靠层包衣增重挑选：增重2.0%、4.0%、6.0%；②柠檬酸三乙酯含量挑选：1.0%、3.0%、5.0%；③滑石粉含量挑选：20%、40%、60%。
2.6 工艺重复性
以最优处方工艺，制备3批姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸，别离测其在2、5及12 h内累积开释率。
3 成果
3.1 色谱条件
按“2.1色谱条件”项下办法测定，以峰面积A为纵坐标，浓度C为横坐标制作规范曲线。姜黄素在（1.00～50.00） μg/mL范围内A和C呈杰出的线性关系，回归方程：A = 43.25 C-1.78，r = 0.9999（n=6）。精密度、回收率均契合要求，在12 h内样品安稳。
3.2 姜黄素素丸、时控小丸、结肠靶向小丸体外开释度
称取一定量的姜黄素素丸、时控小丸、结肠靶向小丸。别离按“2.4 体外开释度测定” 项下办法测定，核算累计开释率。成果见图1。
从图1可知，姜黄素素丸在30 min开释超越85%，标明素丸对药物开释无影响。其时控层包衣液（由3% EC、0.6% 邻苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液组成）包衣增重2.0%时，具有较好的时控效果；再在时控层微丸基础上包衣pH依靠层（由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%柠檬酸三乙酯组成），当pH依靠包衣液包衣增重4.0%，此小丸在人工胃液2 h后、人工肠液3 h后累积开释百分率<15%，在人工结肠液5 h后累积开释百分率>85%，有显着的结肠定位及释药的特性。
3.3 重复性试验
以断定的包衣处方制备3批样品，核算累积开释率，制作开释曲线。成果见图2。
由图2可知，制备的姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸在5 h前累积开释度少于15%，5 h后开释显着加速，10 h后开释超越85%，契合结肠靶向释药特征。开释曲线无显着差异，标明制备处方工艺可行、安稳。
4 评论
姜黄素首要是从姜科及天南星科等植物的块根中提取出的一种有用化学成分，在此类植物中的含量较高[4，5]。研讨标明，其具有抗炎、降血脂、抗氧化、利胆及抗肿瘤等药理效果[6]。该类化合物是二酮类化合物之一，归于较稀疏的具有二酮结构的色素。其水溶性较差，导致其在体内的吸收难，无法得到较抱负的药效[7，8]。一起其体内半衰期较短，很难抵达结肠部位，因而需求制备靶向的口服制剂以添加生物利费用。结肠定位的释药体系可使药物在胃、空肠、十二指肠及回肠前端不开释，待抵达回盲部后再进行释药，起到靶向医治的效果[9]。
本次研讨标明，制备载药小丸及时控层和pH依靠层进行包衣时均可在同台设备上完结，其差异性较小，且工艺的重现性也较好。在对时控层包衣增重时发现，跟着增重添加，其释药的速度逐步减慢，首要是因为跟着包衣膜的厚度不断添加，导致介质至包衣膜内浸透的速率下降，一起也使包衣膜抗张的强度上升[10]。
体外开释度试验成果显现，此次制备的姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸有显着的结肠定位及释药的特性。在制备姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸进程中能够经过对时控层和pH依靠层的包衣厚度的调整，制备释药杰出而且靶向结肠的小丸。
[参考文献]
[1] 胡万杨，昝日增. 口服结肠靶向制剂中辅料的使用[J]. 我国试验方剂学杂志，2010，16（10）：210-213.
[2] 金剑，李伟宁，李琦，等. 口服结肠定位给药体系的研讨进展[J].我国临床药学杂志，2011，20（3）：184-187.
[3] 王海鸥，李攀，张良珂，等. 载姜黄素的可生物降解微球的制备及其体外释药研讨[J].我国中药杂志，2009，34（23）：3021-3024.
[4] 单敏，李锋武. 总姜黄素脂质体的包封率和体外释药测定[J].药物剖析杂志，2007，27（10）：1598-1600.
[5] 张华， 张良珂， 袁佩，等. 姜黄素白蛋白纳米混悬剂的制备和体外释药研讨[J]. 我国中药杂志，2011，36（2）：132-135.
[6] 吴丽莎，喻红英，曾庆冰. 姜黄素mPEG114 -PCL36纳米胶束的制备及体外释药调查[J]. 我国试验方剂学杂志，2013，19（12）：53-58.
[7] 刘文利，张良珂，贾运涛，等. 姜黄素自微乳化释药体系处方优化及体外点评[J]. 我国药学杂志，2011，46 （22）：1730-1733.
[8] 俞佳，杨民锋，张敏. 姜黄素结肠定位给药片的处方工艺研讨[J]. 中华中医药学刊，2010，28（12）：2565-2567.
[9] 孙冬妮，吴烨，牛垒，等. 姜黄素长循环固体脂质纳米粒的制备及其理化性质[J]. 我国药剂学杂志，2011，9（6）：105-112.
[10] 叶晓莉，王选深，王彬辉，等. p依靠-时滞型大黄素结肠定位微丸的制备及体外释药研讨[J]. 中草药，2011， 42（10）：1956-1962.
（收稿日期：2013-10-29）endprint
时控层包衣液处方优化：①时控层包衣增重挑选：增重1.0%、2.0%、3.0%；②邻苯二甲酸二乙酯含量挑选：0.2%、0.6%、1.0%；③滑石粉含量挑选：10%、25%、50%。
pH依靠层包衣液处方优化：①pH依靠层包衣增重挑选：增重2.0%、4.0%、6.0%；②柠檬酸三乙酯含量挑选：1.0%、3.0%、5.0%；③滑石粉含量挑选：20%、40%、60%。
2.6 工艺重复性
以最优处方工艺，制备3批姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸，别离测其在2、5及12 h内累积开释率。
3 成果
3.1 色谱条件
按“2.1色谱条件”项下办法测定，以峰面积A为纵坐标，浓度C为横坐标制作规范曲线。姜黄素在（1.00～50.00） μg/mL范围内A和C呈杰出的线性关系，回归方程：A = 43.25 C-1.78，r = 0.9999（n=6）。精密度、回收率均契合要求，在12 h内样品安稳。
3.2 姜黄素素丸、时控小丸、结肠靶向小丸体外开释度
称取一定量的姜黄素素丸、时控小丸、结肠靶向小丸。别离按“2.4 体外开释度测定” 项下办法测定，核算累计开释率。成果见图1。
从图1可知，姜黄素素丸在30 min开释超越85%，标明素丸对药物开释无影响。其时控层包衣液（由3% EC、0.6% 邻苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液组成）包衣增重2.0%时，具有较好的时控效果；再在时控层微丸基础上包衣pH依靠层（由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%柠檬酸三乙酯组成），当pH依靠包衣液包衣增重4.0%，此小丸在人工胃液2 h后、人工肠液3 h后累积开释百分率<15%，在人工结肠液5 h后累积开释百分率>85%，有显着的结肠定位及释药的特性。
3.3 重复性试验
以断定的包衣处方制备3批样品，核算累积开释率，制作开释曲线。成果见图2。
由图2可知，制备的姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸在5 h前累积开释度少于15%，5 h后开释显着加速，10 h后开释超越85%，契合结肠靶向释药特征。开释曲线无显着差异，标明制备处方工艺可行、安稳。
4 评论
姜黄素首要是从姜科及天南星科等植物的块根中提取出的一种有用化学成分，在此类植物中的含量较高[4，5]。研讨标明，其具有抗炎、降血脂、抗氧化、利胆及抗肿瘤等药理效果[6]。该类化合物是二酮类化合物之一，归于较稀疏的具有二酮结构的色素。其水溶性较差，导致其在体内的吸收难，无法得到较抱负的药效[7，8]。一起其体内半衰期较短，很难抵达结肠部位，因而需求制备靶向的口服制剂以添加生物利费用。结肠定位的释药体系可使药物在胃、空肠、十二指肠及回肠前端不开释，待抵达回盲部后再进行释药，起到靶向医治的效果[9]。
本次研讨标明，制备载药小丸及时控层和pH依靠层进行包衣时均可在同台设备上完结，其差异性较小，且工艺的重现性也较好。在对时控层包衣增重时发现，跟着增重添加，其释药的速度逐步减慢，首要是因为跟着包衣膜的厚度不断添加，导致介质至包衣膜内浸透的速率下降，一起也使包衣膜抗张的强度上升[10]。
体外开释度试验成果显现，此次制备的姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸有显着的结肠定位及释药的特性。在制备姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸进程中能够经过对时控层和pH依靠层的包衣厚度的调整，制备释药杰出而且靶向结肠的小丸。
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[1] 胡万杨，昝日增. 口服结肠靶向制剂中辅料的使用[J]. 我国试验方剂学杂志，2010，16（10）：210-213.
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[9] 孙冬妮，吴烨，牛垒，等. 姜黄素长循环固体脂质纳米粒的制备及其理化性质[J]. 我国药剂学杂志，2011，9（6）：105-112.
[10] 叶晓莉，王选深，王彬辉，等. p依靠-时滞型大黄素结肠定位微丸的制备及体外释药研讨[J]. 中草药，2011， 42（10）：1956-1962.
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时控层包衣液处方优化：①时控层包衣增重挑选：增重1.0%、2.0%、3.0%；②邻苯二甲酸二乙酯含量挑选：0.2%、0.6%、1.0%；③滑石粉含量挑选：10%、25%、50%。
pH依靠层包衣液处方优化：①pH依靠层包衣增重挑选：增重2.0%、4.0%、6.0%；②柠檬酸三乙酯含量挑选：1.0%、3.0%、5.0%；③滑石粉含量挑选：20%、40%、60%。
2.6 工艺重复性
以最优处方工艺，制备3批姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸，别离测其在2、5及12 h内累积开释率。
3 成果
3.1 色谱条件
按“2.1色谱条件”项下办法测定，以峰面积A为纵坐标，浓度C为横坐标制作规范曲线。姜黄素在（1.00～50.00） μg/mL范围内A和C呈杰出的线性关系，回归方程：A = 43.25 C-1.78，r = 0.9999（n=6）。精密度、回收率均契合要求，在12 h内样品安稳。
3.2 姜黄素素丸、时控小丸、结肠靶向小丸体外开释度
称取一定量的姜黄素素丸、时控小丸、结肠靶向小丸。别离按“2.4 体外开释度测定” 项下办法测定，核算累计开释率。成果见图1。
从图1可知，姜黄素素丸在30 min开释超越85%，标明素丸对药物开释无影响。其时控层包衣液（由3% EC、0.6% 邻苯二甲酸二乙酯、25%滑石粉乙醇溶液组成）包衣增重2.0%时，具有较好的时控效果；再在时控层微丸基础上包衣pH依靠层（由Eudragit FS30D、40%滑石粉和3.0%柠檬酸三乙酯组成），当pH依靠包衣液包衣增重4.0%，此小丸在人工胃液2 h后、人工肠液3 h后累积开释百分率<15%，在人工结肠液5 h后累积开释百分率>85%，有显着的结肠定位及释药的特性。
3.3 重复性试验
以断定的包衣处方制备3批样品，核算累积开释率，制作开释曲线。成果见图2。
由图2可知，制备的姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸在5 h前累积开释度少于15%，5 h后开释显着加速，10 h后开释超越85%，契合结肠靶向释药特征。开释曲线无显着差异，标明制备处方工艺可行、安稳。
4 评论
姜黄素首要是从姜科及天南星科等植物的块根中提取出的一种有用化学成分，在此类植物中的含量较高[4，5]。研讨标明，其具有抗炎、降血脂、抗氧化、利胆及抗肿瘤等药理效果[6]。该类化合物是二酮类化合物之一，归于较稀疏的具有二酮结构的色素。其水溶性较差，导致其在体内的吸收难，无法得到较抱负的药效[7，8]。一起其体内半衰期较短，很难抵达结肠部位，因而需求制备靶向的口服制剂以添加生物利费用。结肠定位的释药体系可使药物在胃、空肠、十二指肠及回肠前端不开释，待抵达回盲部后再进行释药，起到靶向医治的效果[9]。
本次研讨标明，制备载药小丸及时控层和pH依靠层进行包衣时均可在同台设备上完结，其差异性较小，且工艺的重现性也较好。在对时控层包衣增重时发现，跟着增重添加，其释药的速度逐步减慢，首要是因为跟着包衣膜的厚度不断添加，导致介质至包衣膜内浸透的速率下降，一起也使包衣膜抗张的强度上升[10]。
体外开释度试验成果显现，此次制备的姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸有显着的结肠定位及释药的特性。在制备姜黄素pH依靠-时控型结肠靶向小丸进程中能够经过对时控层和pH依靠层的包衣厚度的调整，制备释药杰出而且靶向结肠的小丸。
[参考文献]
[1] 胡万杨，昝日增. 口服结肠靶向制剂中辅料的使用[J]. 我国试验方剂学杂志，2010，16（10）：210-213.
[2] 金剑，李伟宁，李琦，等. 口服结肠定位给药体系的研讨进展[J].我国临床药学杂志，2011，20（3）：184-187.
[3] 王海鸥，李攀，张良珂，等. 载姜黄素的可生物降解微球的制备及其体外释药研讨[J].我国中药杂志，2009，34（23）：3021-3024.
[4] 单敏，李锋武. 总姜黄素脂质体的包封率和体外释药测定[J].药物剖析杂志，2007，27（10）：1598-1600.
[5] 张华， 张良珂， 袁佩，等. 姜黄素白蛋白纳米混悬剂的制备和体外释药研讨[J]. 我国中药杂志，2011，36（2）：132-135.
[6] 吴丽莎，喻红英，曾庆冰. 姜黄素mPEG114 -PCL36纳米胶束的制备及体外释药调查[J]. 我国试验方剂学杂志，2013，19（12）：53-58.
[7] 刘文利，张良珂，贾运涛，等. 姜黄素自微乳化释药体系处方优化及体外点评[J]. 我国药学杂志，2011，46 （22）：1730-1733.
[8] 俞佳，杨民锋，张敏. 姜黄素结肠定位给药片的处方工艺研讨[J]. 中华中医药学刊，2010，28（12）：2565-2567.
[9] 孙冬妮，吴烨，牛垒，等. 姜黄素长循环固体脂质纳米粒的制备及其理化性质[J]. 我国药剂学杂志，2011，9（6）：105-112.
[10] 叶晓莉，王选深，王彬辉，等. p依靠-时滞型大黄素结肠定位微丸的制备及体外释药研讨[J]. 中草药，2011， 42（10）：1956-1962.
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