潘旋 郭仁宏 孙宁等
[摘要] 意图 调查伊立替康联合雷替曲塞计划医治晚期结直肠癌的有用性和安全性。 办法 搜集28例一线化疗计划医治失利或缓解后再开展的晚期结直肠腺癌患者，行伊立替康联合雷替曲塞化疗，计划：伊立替康150～180mg/m2，静脉滴注，第一天；雷替曲塞3mg/m2静脉滴注，第一天；21d为1个周期，21d后再重复给药，每2～3个周期后点评效果，医治期间点评不良反响。 成果 一切患者均可点评效果，其间PR 2例，SD 19例，PD 7例，无CR者，ORR为7.14%，DCR为75%。中位PFS 6个月，中位OS不小于11.5个月。最常见的毒副反响是中性粒细胞削减和腹泻。 定论 雷替曲塞联合伊立替康计划有用率高，毒副反响小，能够作为晚期结直肠癌的二线医治计划。
[关键词] 晚期结直肠癌；雷替曲塞；伊立替康；二线化疗
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）18-12-04
[Abstract] Objective To observe the efficacy and toxicity of irinotecan plus raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer. Methods Twenty-eight patients with advanced colorectal cancer who failed to first-line chemotherapy.The doses of drugs were as follows，CPT-11 150-180mg/m2 ivgtt on day 1 and raltitrexed 3mg/m2 on day 1.One cycle lasted 21 days.After every two or three cycles，therapeutic efficacy was evaluated.The efficacy，side effects，and safety of the treatment were observed. Results All patients successfully completed the the treatment plan. There was 0 case of complete recovery， 2 partial recovery， 19 stable disease，and 7 progressive disease.The overall response rate was 7.14%，the disease control rate was 75%.The mean progression free survival was 6 months，and the mean overall survival was no less than 11.5 months.The most common side effects were neutropenia and diarrhea. Conclusion Irinotecan plus raltitrexed as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer has a high efficacy with acceptable tolerability，and is a therapy worth considering for advanced colorectal cancer.
[Key words] Advanced colorectal cancer；Irinotecan；Raltitrexed；Second-line chemotherapy
在全球范围内，结直肠癌发病率居男性恶性肿瘤第三位，女人恶性肿瘤第二位[1]。2012年估量有1 460 600例新发病例，693 900例患者死于结直肠癌。氟尿嘧啶（5-FU）一直是晚期/搬运性结直肠癌（mCRC）有用的化疗药物，近年来，新的细胞毒药物以及分子靶向药物的开展明显改进了mCRC患者的生计。我科对收治的28例一线行FOLFOX或XELOX计划化疗，呈现复发、搬运后的结直肠癌患者运用伊立替康联合雷替曲塞计划医治，现报导如下。
1 材料与办法
1.1 一般材料
挑选2011年1月～2014年12月我院承受过一线化疗计划（FOLFOX、XELOX）医治失利或缓解后再开展的mCRC患者共28例；组织学证明为结直肠腺癌；至少有一个可测量病灶；其间男10例，女18例；年纪36～71岁，中位年纪52.5岁；ECOG评分0～2分，预期寿数≥3个月；患者入组时刻隔末次化疗时刻>4周，化疗前全面查看，血常规、肝肾功用契合化疗规范；心肺功用根本正常。
1.2 办法
28例患者均选用伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，H20020687）+雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，H20090325）计划静脉化疗，详细给药计划：伊立替康180mg/m2静脉滴注1h，d1；雷替曲塞3mg/m2静脉滴注15min，d1，21d重复，每2～3个周期复查CT点评效果，至病况开展毒副反响不能耐受停止，最多承受8周期化疗。化疗前给予5-HT3受体拮抗剂预防性止吐，化疗后监测血常规、肝肾功用等，如呈现骨髓按捺、肝肾功用损害，给予升血细胞及保肝医治。对完结化疗2个周期以上的病例进行效果点评，对悉数病例进行安全性点评。
1.3 效果及不良反响的点评规范
按RECIST1.1效果规范点评近期效果：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病安稳（SD）、疾病开展（PD），客观缓解率（ORR）=CR+PR，疾病操控率（DCR）=CR+PR+SD。无开展生计时刻（PFS）界说为：患者从承受医治开端，到调查到疾病开展或许发作由于任何原因的逝世之间的这段时刻。总生计时刻（OS）界说为：化疗开端至任何原因引起逝世的时刻或末次随诊的时刻。随访时刻从化疗完毕开端至患者逝世、失访或研讨断定的随访截止日期。毒性反响按NCI-CTC 3.0规范鉴定，分为0～5级。endprint
1.4 统计学办法
运用SPSS16.0软件进行统计学剖析，选用Kaplan-Meier法制作生计曲线。
2 成果
2.1 近期效果
28例患者均按计划完结化疗，其间PR 2例，SD 19例，PD 7例，无CR者。ORR为7.14%，DCR为75%。见表1。
2.2 远期效果
随访截止至2015年5月1日，28例患者中8例逝世，20例仍存活，中位PFS为6个月（95%CI：4.963～7.037个月），见图1。中位OS不小于11.5个月，见图2。
2.3 毒副反响
28例患者均可点评毒副反响，常见的毒副反响包含骨髓按捺、厌恶吐逆、迟发性腹泻、肝功用反常等。不良反响较轻，多为1～2级，3～4级不良反响常见于中性粒细胞削减，腹泻，肝功用反常，发作率低，而且医治后有好转。28例患者均未调查到心脏毒性及周围神经毒性。见表2。
3 评论
在曩昔的十年里，结直肠癌发病率平均每年下降3.4%，超越62岁的人群下降起伏最大[1]。改进就医途径，前期筛查以及规范化的医治等都使结直肠癌发病率有明显的改进，但近年来，结直肠癌的发病率有年轻化的趋势，或许与高脂饮食、肥壮及吸烟相关[2]。据估量，到2020年，筛查等办法的介入、化疗的运用将使美国的结直肠癌逝世率下降50%[2]。分子靶向药物，如抗血管生成的药物贝伐珠单抗、阿柏西普，按捺表皮生长因子受体的药物西妥昔单抗、帕尼单抗，以及蛋白激酶按捺剂瑞戈非尼等，大大改进了晚期结直肠癌的生计。一些研讨标明，跟着联合化疗计划的前进，有远处搬运的患者中位生计期已超越20个月。我国现在晚期肠癌一线化疗多挑选FOLFOX、XELOX计划，化疗失利或缓解后再开展，常挑选以伊立替康为主的二线化疗计划，包含了FOLFIRI或许伊立替康单药计划，有用率4 ～ 10%，PFS 2.6～3.9个月[3-4]。但其有用率低，因而优化晚期肠癌的二线医治计划显得尤为重要。
伊立替康是喜树碱的半组成衍生物，是拓扑异构酶Ⅰ的特异性按捺剂，伊立替康经过由拓扑异构酶Ⅰ和DNA链的复合体的安稳结合，引起DNA链断裂，终究导致细胞的逝世[5-6]。1998年，美国FDA同意伊立替康作为晚期结直肠癌医治的药物，关于奥沙利铂一线医治失利的晚期mCRC，FOLFIRI计划的二线医治能获得更长的生计期并改进患者的日子质量。雷替曲塞是一种喹啉叶酸盐类似物，为特异性水溶性胸苷酸组成酶（TS）按捺剂，能搅扰癌细胞的DNA组成，对晚期结直肠癌、肺癌及乳腺癌有很好的效果[7]。氟尿嘧啶等是晚期/搬运性结直肠癌化疗计划的柱石，但其持续泵入的给药方法，耗时长，常常引起严峻的消化道反响，以及心脏毒性、心肌缺血。自雷替曲塞运用以来，多个大型的临床试验均证明雷替曲塞对晚期结直肠癌患者的抗癌活性与氟尿嘧啶类似，反响率、生计率与氟尿嘧啶持平[8-11]。而且，因雷替曲塞在体内半衰期长，能够每三周给药一次，15min即可完结给药，给药十分便利。而且很多的临床试验均调查到，雷替曲塞的毒副反响少于5-Fu，尤其是3 ～ 4度的骨髓按捺及心脏毒性[12-15]。Ransom D等研讨发现既往接纳5-Fu或卡培他滨医治后呈现心脏毒性不能耐受持续医治的患者在改为雷替曲塞化疗之后，心脏毒性未见加剧，安全性好[16]。因而，雷替曲塞是5-Fu耐药或许不适用5-Fu患者的有用代替药物。根据雷替曲塞的优势，在本研讨中，咱们挑选了一线行FOLFOX或XELOX计划化疗，呈现复发、搬运的晚期结直肠癌患者，选用伊立替康联合雷替曲塞作为二线化疗计划进行研讨，调查其近期及远期效果，以及毒副反响。
本研讨显现，伊立替康联合雷替曲塞作为二线化疗计划，近期效果：ORR尽管只要7.14%，但DCR达到了75%，具有较高的临床获益，与文献报导类似[17-18]。至随访完毕时，有20例患者仍存活，中位PFS为6.0（1.7～20.7个月），中位OS不小于11.5个月（4.4～20.7个月）。该计划首要的毒副反响为骨髓按捺、厌恶、吐逆、迟发性腹泻，但大都患者都能耐受，顺利完结化疗。
综上所述，在晚期结直肠癌二线医治中，伊立替康联合雷替曲塞计划毒副反响少，效果切当，可作为晚期结直肠癌有用的二线医治计划。但因本研讨样本量小，需扩展样本量进一步研讨该计划的效果。此外，跟着分子靶向药物的研讨开展，化疗和分子靶向药物的联合运用，或许获得更好的效果，为晚期结直肠癌患者带来更多的生计获益，关于二线计划，仍需探究优化。
[参考文献]
[1] Lindsey A，Torre，Freddie Bray，et al.Global Cancer Statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，5-6.
[2] Center MM，Jemal A，Smith RA，et al.Worldwide variations in colorectal cancer[J].CA Cancer J Clin，2009，59：366-378.
[3] Peeters M，Price TJ，Cervantes A，et al.Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil，leucovorin，and irinotecan （FOLFIRI） compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2010，28（31）：4706-4713.
[4] Sobrero AF，Maurel J，Fehrenbacher L，et al.EPIC：phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（14）：2311-2319.endprint
[5] 陈银芸，廖江涛，吴娟.雷替曲塞与奥沙利铂在晚年晚期结直肠癌患者中的联合运用研讨[J].中国当代医药，2014，21（2）：78-79.
[6] 朱大高，王辉.雷替曲塞联合奥沙利铂医治晚期结直肠癌的临床效果调查[J].中国医学立异，2015，12（7）：51-53.
[7] Schwartz GK，Harstrick A，Gonzalez Baron M.Raltitrexed（Tomudex） in combination with 5-fluorouracil for the treat-ment of patients with advanced colorectal cancer：preliminaryresults from phase I clinical trials[J].Eur J Cancer，1999，35（1）：S9-13.
[8] Cunningham D，Zalcberg JR，Rath U，et al.‘Tomudex （ZD1694）：results of a randomised trial in advanced colorectal cancer demonstrate efficacy and reduced mucositis and leucopenia.The‘Tomudex Colorectal Cancer Study Group[J].Eur J Cancer，1995，31（A）：1945-1954.
[9] Cocconi G，Cunningham D，Van Cutsem E，et al.Open，randomized，multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer.Tomudex Colorectal Cancer Study Group[J].J Clin Oncol，1998，16（9）：2943-2952.
[10] Hind D，Tappenden P，Tumur I，et al.The use of irinotecan，oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer：systematic review and economic evaluation[J].Health Technol Assess，2008，12：15.
[11] Popov I，Carrato A，Sobrero A，et al.Raltitrexed （Tomudex） versus standard leucovorin-modulated bolus 5-fluorouracil：Results from the randomised phase III Pan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01 （PETACC-1） [J].Eur J Cancer，2008，44（15）：2204-2211.
[12] Jackman AL，Farrugia DC，Gibson W，Kimbell R， Harrap KR，Stephens TC，et al.ZD1694 （Tomudex）：a new thymidylate syn-thase inhibitor with activity in colorectal cancer[J].Eur J Cancer，1995，31A（7-8）：1277-1282.
[13] Gravalos C，Salut A，García-Girón C，et al. A randomized phase II study to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin （FOLFOX4） versusoxaliplatin plus raltitrexed （TOMOX） as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer[J].Clin Transl Oncol，2012，14（8）：606-612.
[14] Barni S，Ghidini A，Coinu A，et al.A systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer[J].Anticancer Drugs，2014，25（10）：1122-1128.
[15] Liu Y，Wu W，Hong W，et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2014，38（2）：219-225.
[16] Ransom D，Wilson K，Fournier M，et al.Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study：an audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines[J].Ann Oncol，2014，25（1）：117-121.
[17] 王勇.雷替曲塞联合伊立替康医治晚期直肠癌的临床调查[J].中国医药，2012，7（4）：421-422.
[18] 谢晓素，顾康生.伊立替康联合雷替曲塞计划二线医治晚期胃癌的临床研讨[J].安徽医药，2014，18（8）：1557-1599.
（收稿日期：2015-07-03）endprint
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