宋慧萍
[摘要]意图 调查替比夫定医治育龄期男性缓慢乙型肝炎患者的效果及不良反应，为该类患者抗病毒医治药物挑选供给临床循证医学根据。办法 选取2013年1～12月我院收治的68例缓慢乙型肝炎患者，依照医治办法的不同分为医治组（36例）和对照组（32例）。医治组在保肝、降酶的基础上服用替比夫定，对照组仅给予保肝降酶医治，比较两组的效果。成果 医治组医治12、24、48周时的HBV-DNA水平低于对照组，差异有统计学含义（P<0.01）。两组医治4、8周时的ALT复常率比较，差异无统计学含义（P>0.05）。医治组医治12、24周时的ALT复常率高于对照组，差异有统计学含义（P<0.05）。两组婴儿出世时、出世后6个月、出世后12个月的HBsAg阳性率比较，差异无统计学含义（P>0.05）。医治组有2例呈现肌酸激酶升高，均为2级以下升高，1例医治第1周时呈现头晕、厌恶不适。定论 替比夫定有相对高效的抗病毒效果，不良反应少，对育龄男性具有杰出的安全性。
[关键词]替比夫定；育龄期；效果
[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）05（b）-0118-04
Effect observation of Telbivudine in the treatment of child-bearing period male patients with chronic hepatitis B
SONG Hui-ping
Department of Infectious Diseases，the First Hospital of Sanming of Fujian Medical University，Sanming 365000，China
[Abstract]Objective To investigate the effect and adverse reaction of Telbivudine in the treatment of child-bearing period male patients with chronic hepatitis B.Methods 68 cases of chronic hepatitis B from January to December in 2013 in our hospital were selected and divided into the treatment group （36 cases） and the control group （32 cases） according to different treatment methods.The treatment group was given Telbivudine therapy on the basis of liver protection and enzyme reduction，the control group was given only liver protection and enzyme reduction.The effect of the two groups was compared.Results The level of HBV-DNA in the treatment group at 12，24 and 48 weeks was lower than that in the control group，with significant difference （P<0.01）.There was no significant difference in the ALT recover normal rate between the two groups at 4 and 8 weeks （P>0.05）.The recovery normal rate of ALT in the treatment group at 12 and 24 weeks was higher than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference in the HBsAg positive rate of the two groups at birth，6 months after birth and 12 months after birth （P>0.05）.There were 2 cases with elevated creatine kinase in the treatment group，all of which were elevated below grade 2，and there was 1 case of dizziness and nausea at first weeks of treatment.Conclusion Telbivudine has antiviral effect with relatively high efficiency，with less adverse reaction，it is safe for male of childbearing age.
[Key words]Telbivudine；Child-bearing period；Curative effect
缓慢乙型肝炎是我國的常见病、多发病，可见于各个年纪阶段。现在，缓慢乙型肝炎的医治把抗病毒放在首位，核苷（酸）类似物因其强效抗病毒效果、副效果少、服用便利而广泛运用于临床[1]。替诺福韦酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）为高耐药基因屏障的核苷（酸）类似物[2]。2015年亚太肝病研讨协会（APASL）、美国肝病研讨协会（AASLD）均引荐TDF或许ETV作为核苷（酸）类似物医治缓慢乙型肝炎的一线医治药物[3-4]。育龄期男性患者因考虑生育的影响，有其用药的特殊性和挑选性，恩替卡韦对男性生育的安全性没有得到临床广泛认可，而替诺福韦酯价格相对贵重，故这两种药物均约束了育龄期男性患者运用。替比夫定具有耐药率较低、价格适中、血清变换率高、安全性好等长处，临床上较多用于缓慢乙型肝炎病毒感染者母婴阻断。近年来，关于男性育龄期替比夫定抗病毒医治的状况鲜有报导，本研讨针对育龄期男性缓慢乙型肝炎患者运用替比夫定医治的效果及安全性进行剖析，现报导如下。
1材料与办法
1.1一般材料
回忆性研讨2013年1～12月三明市榜首医院感染科住院及门诊医治的68例缓慢乙型肝炎患者，依照医治办法的不同分为医治组（36例）和对照组（32例）。本研讨计划和研讨内容取得三明市榜首医院医学道德委员会的同意，与患者及家族充沛交流，奉告利害，均签署知情同意书。两组的年纪、病程、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和HBV-DNA等一般材料比较，差异无统计学含义（P>0.05），具有可比性。
1.2归入及扫除规范
1.2.1归入规范 ①一切患者均契合《缓慢乙型肝炎防治攻略（2010版）》确诊规范[5]；②男性，已婚，年纪22～42岁，近2年内有生育要求；③爱人均HBsAg阴性和HBV-DNA低于检测下限（HBV-DNA<100 IU/ml）。
1.2.2扫除规范 ①有甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或HIV感染及风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体、单纯疱疹病毒和EB病毒感染；②有服用损肝药物史；③有甲状腺疾病且并发甲状腺功用反常；④兼并本身免疫性肝病；⑤有高血压、心脏病、肾脏病、糖尿病史；⑥兼并酒精性肝病；⑦兼并肿瘤性疾病。
1.3医治办法
医治组在保肝、降酶的基础上服用替比夫定（素比伏，北京诺华制药公司，国药准字号H20070028），600 mg/次，每日1次，医治至2010年版《缓慢乙型肝炎防治攻略》主张的停药规范[5]。对照组仅给予保肝降酶治療，肝功用康复正常后中止医治，如在医治过程中发作病毒学打破或药物不良反应，根据具体状况更改医治计划，更改医治计划时为随访调查结尾。如患者在调查过程中医治效果好，则持续医治并调查至144周。
1.4查验办法
一切患者肝功用、肌酸激酶、血乳酸水平测定、血清HBV-DNA、乙型肝炎二对半均在三明市榜首医院查验科完结，HBV-DNA选用PCR-荧光探针法（运用美国ABI7300仪器及广州达安基因公司试剂，滴度<1.0×102 IU/ml为阴性），乙型肝炎病毒血清学标志物检测选用雅培i2000全自动发光免疫剖析仪（雅培公司，美国），肝功用、肌酸激酶、血乳酸水平测定相关目标检测选用罗氏Modular P800全自动生化剖析仪检测。
1.5调查目标
育龄男性患者在医治前、医治后每4周检测并记载肝功用、肌酸激酶、血乳酸水平，肝功用康复正常后改为每12周检测并记载肝功用、肌酸激酶、血乳酸水平，医治前及医治后每12周检测并记载乙型肝炎病毒血清学标志物、HBV-DNA成果，一起调查记载两组肌肉酸痛、四肢乏力、手足麻痹、皮疹、发热、腹胀、腹痛等症状的呈现状况。
婴儿在6个月龄时及12个月龄时抽取静脉血进行乙型肝炎病毒血清学标志物查看，调查记载婴儿的早产、先天性心脏病以及唇腭裂等先天变形状况。
1.6统计学办法
选用SPSS 16.0统计学软件对数据进行剖析，计量材料以x±s标明，选用t查验，计数材料选用χ2查验，以P<0.05为差异有统计学含义。
2成果
2.1两组不同抗病毒医治时刻HBV-DNA改变的比较
医治组医治12、24、48周时的HBV-DNA水平低于对照组，差异有统计学含义（P<0.01）。
2.2两组不同医治时刻ALT复常率的比较
两组医治4、8周时的ALT复常率比较，差异无统计学含义（P>0.05）。医治组医治12、24周时的ALT复常率高于对照组，差异有统计学含义（P<0.05）。
2.3两组婴儿HBsAg阳性率的比较
两组婴儿出世时、出世后6个月、出世后12个月的HBsAg阳性率比较，差异无统计学含义（P>0.05）。
2.4两组替比夫定不良反应发作状况剖析
医治组有2例呈现肌酸激酶升高，均为2级以下升高，其间1例呈现腿部肌肉酸痛症状，另1例无显着不适症状，嘱防止剧烈运动，弥补维生素B2、辅酶Q10等处理后未再升高；1例医治第1周时呈现头晕、厌恶不适，经对症处理后缓解。医治组出世婴儿36例，对照组出世婴儿32例，两组婴儿均未呈现早产、先天性心脏病以及唇腭裂等先天变形状况。
3评论
我国是缓慢乙型肝炎高发国家之一，现在，关于运用核苷类似物抗病毒医治的男性患者，尚无依据标明其医治对精子的不良影响，可在与患者充沛交流的前提下考虑生育[6]。替比夫定是人工合成的L型核苷类似物，2007年4月在我国上市，在体外和动物模型中具有较好的抗病毒活性，美国FDA将其列为妊娠B级用药，毒理学研讨标明替比夫定无致癌性、致畸性、致突变性， 亦无线粒体毒性[7]。潘静等[8]在一篇网络Meta剖析中发现，将五种核苷（酸）类似物单药初始医治缓慢乙型肝炎患者1年的效果按由大到小的顺序排列，在HBeAg消失/HBeAg血清学变换方面为替比夫定、TDF、ETV、拉米夫定、阿德福韦酯，根据上述长处，替比夫定给有生育要求的育龄患者供给了一个较为抱负的抗病毒药物挑选。
Sun等[9]于2014年陈述的EFFORT研讨成果显现，关于替比夫定医治前期应对杰出（24周HBV-DNA<300 copies/ml）的患者持续单药医治，医治2年，88.6%的患者的HBV-DNA<300 copies/ml，本研讨成果与之相符，缓慢乙型肝炎患者在替比夫定抗病毒医治12、24、48周时，医治组的HBV-DNA呈显着下降趋势，而且跟着替比夫定抗病毒医治时刻的延伸，HBV-DNA安稳在低水平乃至不行测的水平，提示替比夫定抗病毒医治跟着阶段的添加，乙型肝炎病毒仿制可得到有用操控，然后削减乙型肝炎病毒传达时机。
本研讨成果显现，在医治4、8周时，医治组和对照组的ALT复常率比较，差异无统计学含义，提示替比夫定抗病毒前期对肝功用的康复无显着促进效果，可能的机制是替比夫定可诱导免疫重建，在此过程中免疫细胞进犯肝细胞内病毒，导致肝细胞的进一步损害。跟着医治时刻的延伸，在医治12、24周时，两组的ALT复常率比较，差异有统计学含义，提示跟着抗病毒时刻的延伸，在操控乙型肝炎病毒仿制的一起，肝功用也可得到有用的康复，且相比较单纯保肝医治，抗病毒医治最终使肝功用更简单安稳，提示缓慢乙型肝炎底子、有用的医治是抗病毒医治。
有研讨显现，父婴传达也是乙型肝炎病毒的首要传达途径之一[10]，乙型肝炎病毒能够经过卵细胞或精子细胞进入受精卵而传达给胎儿[11]。父亲血清HBV-DNA载量水平与是否发作父婴传达密切相关，血清HBV-DNA载量水平越高，发作父婴传达的可能性越大。张荣莲等[12]的研讨显现，父亲血清HBV-DNA载量水平到达1.0×107 copies/ml及HBeAg阳性是发作HBV父婴传达的风险要素。本研讨中，医治组和对照组婴儿出世时、出世后6个月、出世后12个月的HBsAg阳性率比较，差异无统计学含义，提示替比夫定抗病毒医治在阻断父婴传达方面在婴儿前期并不能显着获益，本研讨未显现与以上研讨相符的成果，可能原因包含：①父婴笔直传达概率低；②本研讨样本数偏低，调查随访时刻较短。
我国现在用于缓慢乙型病毒性肝炎抗病毒的药物首要有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、ETV、TDF，这5种药物中，替比夫定发作肌酸激酶升高和肌病的概率相对较高，在GLOBE第3阶段的实验中[13]，2例替比夫定发作相关肌病，停药后，症状消失，肌肉功用得以康复。一项历时3年20个样本的调查性研讨显现，替比夫定所造成的CK升高和肌病的累积发作率分别为84.3%和5%，CK升高一般呈现在服药后的第21个月，男性、年纪<45岁e抗原阴性患者的CK升高概率较大[14]。在本研讨中，2例患者在抗病毒医治中发作了肌酸激酶升高，发作率为5.5%，且均为男性、年纪分别为28岁和30岁、e抗原阴性患者，CK升高呈现在服药后第3个月和第10个月，因升高程度为2级以下，未行停药，经对症处理后未再升高。
替比夫定的不良反应还有横纹肌溶解症、周围神经病变，但发作概率并不高，一项有关替比夫定的研讨显现，单用替比夫定医治缓慢乙型肝炎患者呈现周围神经病变的份额为4%，且一般发作在医治4～10个月，而一起运用替比夫定和聚乙二醇干扰素医治的患者呈现周围神经病变的时刻为医治后2～6个月，份额为19%[15]。本研讨中并未调查到以上不良反应。别的，替比夫定医治中还可能呈现致命性的乳酸血症，前期可呈现厌恶、吐逆、腹痛等症状，易误诊为一般消化道不良反应，但检测乳酸水平进行性升高，后期呈现呼吸短促、肾衰竭、肝衰竭、心律失常乃至逝世，本研讨中有1例患者呈现厌恶、头晕不适，经检测乳酸水平不高，扫除乳酸血症。在替比夫定医治中，特别呈现相关症状患者，留意乳酸水平的监测是必要的。
综上所述，替比夫定具有相对高效的抗病毒效果，经过必定阶段的抗病毒医治，可促进肝功用的安稳和康复，然后削减终晚期肝病如肝衰竭、肝硬化、肝癌的发作。替比夫定具有杰出的安全性及较少的不良反应，在育龄男性缓慢乙型肝炎患者医治中具有显着优势，值得推广运用。
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（收稿日期：2017-03-24 本文修改：祁海文）
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